luan an tien si, y hoc , nghien cuu, dac diem lam sang, va di truyen, nham dua ra, huong chan doan, som ung thu, nguyen bao vong mac, nguyen cong kiet
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM), hay u nguyên bào võng mạc là loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành. Đây là loại bệnh bẩm sinh có thể không được phát hiện ngay sau sinh, chỉ xảy ra ở trẻ nhỏ.
Bệnh phát triển ở các mức độ khác nhau, từ một đến nhiều u, một đến hai mắt, hoặc u ở một mắt rồi sau đó xuất hiện tiếp ở mắt còn lại. UTNBVM là loại bệnh ung thư thường gặp ở trẻ em, có thể di truyền hoặc không di truyền, và các bệnh nhi UTNBVM di truyền có thể bị thêm loại ung thư khác. Trong lịch sử nghiên cứu các bệnh ung thư nói chung, UTNBVM giữ vai trò mẫu cho phép hiểu biết các bệnh di truyền và bệnh ung thư.
1.1. CƠ CHẾ BỆNH SINH
1.1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG
UTNBVM tăng trưởng rất nhanh; U tiến triển theo tuần lễ và gia tăng phá hủy võng mạc, phát triển chiếm đầy nhãn cầu bởi chính sự to ra của u hay do gieo rắc. Sau khi chiếm đầy nhãn cầu, u xâm lấn các mô lân cận và di căn ra ngoài nhãn cầu như hốc mắt và các cơ quan khác. Thông thường u di căn vào hệ thần kinh trung ương, tủy xương, tiến triển nhanh chóng làm bệnh nhi chết trong vòng vài tháng [23], [54], [61].
UTNBVM cũng đã được ghi nhận có thoái triển tự nhiên với tần suất là khoảng 1%. Đây là tình huống UTNBVM có sự thoái triển thực sự, có sự hoại tử u, khối u cùng nhãn cầu bị teo lại. [61], [65]
1.1.2. SỰ TẠO VếNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH THỊ.
Võng mạc hình thành từ các thành của chén thị giác của não trước: Lớp ngoài mỏng tạo võng mạc biểu mô sắc tố, lớp trong dày tạo võng mạc thần kinh.
Trước sinh, hai lớp này của võng mạc tách rời nhau bởi khoảng trong võng mạc (trước đó là khoang chén thị giác); Khoang này biến mất khi 2 lớp của võng mạc áp sát lại, và sự áp sát này không bao giờ chặt chẽ. Do vậy ở người trưởng thành, sau một sang chấn có thể tách rời võng mạc thần kinh ra khỏi võng mạc biểu mô sắc tố. Khi bong khỏi võng mạc biểu mô sắc tố, võng mạc thần kinh vẫn còn tiếp nhận máu nuôi từ động mạch trung tâm võng mạc.
Do phát sinh từ não trước nên các lớp của chén thị giác liên tục với thành của não. Dưới tác động cảm ứng của thể thủy tinh, lớp trong của chén thị giác tăng sinh tạo nên võng mạc thần kinh. Chính vì vậy, các tế bào của lớp trong sẽ biệt hóa thành vùng tiếp nhận ánh sáng của mắt với các tế bào que và nón và các thân nơrôn của các loại nơrôn khác (như tế bào 2 cực, tế bào hạch).
Khi tạo chén thị giác, túi thị giác vùi vào phía trong, và như thế làm võng mạc thần kinh bị lộn vào, phần tiếp nhận ánh sáng đến áp sát vào võng mạc biểu mô sắc tố. Kết quả là ánh sáng phải đi qua hầu hết bề dày võng mạc trước khi đến các tế bào tiếp nhận ánh sáng, và do có cấu trúc mỏng và trong suốt nên võng mạc không gây cản trở đường đi của ánh sáng.
Các sợi trục của các tế bào hạch ở vùng gần bề mặt của võng mạc thần kinh phát triển tiến lại gần thành của cuống thị giác (đang hẹp lại dần), và nhiều sợi trục của các tế bào hạch hợp lại tạo nên dây thần kinh thị. [2], [98].
Hình 1.1. Các giai đoạn tạo mắt. A: Mặt sau đầu phôi 22 ngày, có các dấu hiệu đầu tiên của sự tạo mắt (các bản thần kinh chưa dính lại để tạo các túi não nguyên thủy). B: Mặt cắt ngang rãnh thị giác. C: Não trước với trung bì và ngoại bì bề mặt ở phía ngoài, phôi 28 ngày. D, F và H: Các giai đoạn phát triển của mắt. E: Mặt ngoài não phôi 32 ngày, có chén thị giác. G: Mặt cắt ngang cuống thị giác cho thấy khe thị giác và mô bên trong. Các bờ của khe thị giác phát triển tiến về nhau, dính lại, hoàn tất sự tạo chén thị giác. “Nguồn Phôi thai học người [2]”
Hình 1.2. Sự khép khe thị giác và tạo dây thần kinh thị. A, C và E: Chén thị giác và cuống thị giác nhìn từ dưới lên. C: Chỗ cắt dọc ở cuống thị giác cho thấy các sợi trục của các tế bào hạch của võng mạc đang phát triển từ cuống thị giác sang não. B, D và F: Mặt cắt ngang cuống thị giác cho thấy diễn biến khép khe thị giác tạo dây thần kinh thị (khép xong ở tuần lễ thứ 6). Khiếm khuyết khép khe thị giác dẫn đến các dị tật ở võng mạc và mống mắt. Chú ý lòng của cuống thị giác càng chít hẹp và bít lại khi có nhiều sợi trục của các tế bào hạch ở võng mạc tiến vào lớp trong của cuống thị giác. Các biến đổi ở cuống thị giác tạo dây thần kinh thị diễn ra từ tuần lễ thứ 6 đến tuần lễ thứ 8. “Nguồn Phôi thai học người [2]”
1.1.3. GEN RB1
KHÁI NIỆM GEN
Gen là một đoạn chuỗi đôi DNA chứa các thông tin cần cho sự tổng hợp một sản phẩm, có đoạn mang mã và đoạn không mang mã, là đơn vị di truyền, có thể tự tái tạo và di truyền từ cha/mẹ sang con cái. Vị trí gen trên nhiễm sắc thể gọi là ổ gen (locus). Theo chức năng, gen được phân loại là gen cấu trúc, gen điều hành và gen điều hòa”. Lập bản đồ gen là xác định vị trí của gen trên nhiễm sắc thể [32], [33], [76].
ĐẶC ĐIỂM GEN RB1
Gen RB1 là gen đè nén được phát hiện đầu tiên, ổ gen nằm ở nhánh dài của NST 13 vị trí 14 (13q14). Protein của gen RB1 (bao gồm pRb107, pRb 1110, pRb 130) Tạo ra có vai trò ngăn chận sự phân bào bất thường.
Khi protein của gen RB1 bị bất hoạt ở bất kỳ thời điểm nào trong chu kỳ tế bào sẽ gây ra sự phân bào bất thường dẫn đến hình thành u.
Sau mỗi lần phân bào, protein Rb1 khởi động lại một chu kỳ mới. Một số virus gây ung thư như papillomavirus, adenovirus, … sản xuất ra các protein có tính kết gắn vào protein Rb1 để cho phép virus nhân dòng dẫn đến bất hoạt potein Rb1 (mất chức năng của gen RB1) [61].
Protein Rb1 còn có vai trò gây chết tế bào (dẫn đến sự lão hóa), làm cho tế bào thoái triển và chết theo cách “cái chết đã được lập trình” [5], [13], [61].
Gần đây, các nhà khoa học thực nghiệm sinh sản chuột con từ chuột mẹ có 2 alen RB1 bất thường, ghi nhận tất cả các chuột con đều chết trong 10 nửa cuối thai kỳ; Nguyên nhân chết chưa được xác định song người ta nhận thấy có tổn thương hệ thần kinh trung ương và hệ máu: Các mẫu mô thần kinh bệnh của chuột con có nhiều hình ảnh phân bào mà bình thường không có. Trong các vùng phân bào này có hiện tượng chết nơrôn bất thường. Người ta chưa hiểu vì sao sự bất hoạt gen RB1 gây ra chết nơrôn song trên thực tế qua nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy sự phân bào không kiểm soát đi kèm với sự chết nơrôn. Có lẽ cơ chế gây chết nơrôn sẽ giúp hiểu rõ về các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson.
Cấu trúc protein Rb1 được báo cáo năm 2001 nhờ có kỹ thuật nghiên cứu phân tích chuỗi DNA với các kết quả [5], [9], [42], [46], [62], [69]. - Xác định tính chất đè nén của pRb1. - Xác định các trọng lượng phân tử của pRb1 (p107, p110, p130).
- Xác định số lượng nucleic acid của pRb1 (928).
- Xác định qui trình hoạt động và cơ chế điều hòa âm của RB1.
- Xác dịnh vùng domain nhận và khoang nhận ở pRb1.
- RB1 có vai trò điều hòa âm của sự chuyển từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào.
- Khi không có phosphoryl hóa, RB1 kết nối và cô lập E2F và cho phép sự chuyển từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào.
- Khi tế bào nhận tín hiệu tăng sinh, phức hợp cyclin/cdk được kích hoạt và phosphoryl hóa và làm bất hoạt RB1.
- Một số virus có protein gây ung thư (có kháng nguyên LTAg và E1A) Có thể kết gắn vào Rb1 không có phosphoryl hóa. Khi RB1 bị cô lập bởi các virus, chức năng E2F không được kiểm soát và tế bào sẽ tăng sinh bất tận.
- Đặc biệt, có rất nhiều dạng tổn thương đột biến ở RB1 có thể cô lập E2F. [34], [75].
1.1.4. HỌC THUYẾT TWO HITS CỦA KNUDSON.
Bệnh gen bao gồm nhóm không di truyền và di truyền. Nhóm bệnh di truyền bao gồm bệnh qua giao tử: Tế bào sinh dục của cha hoặc mẹ đã mang gen bệnh và do giao tử: Do đột biến mới ở giao tử.
UTNBVM (không tuân theo luật Mendel) Liên quan đến thời điểm xuất hiện các cú hích (sự đột biến):
- Nếu cú hích một xảy ra ngẫu nhiên ở con (hình 1.5): UTNBVM không di truyền (bệnh nhi không tiếp nhận gen bệnh từ cha/mẹ hay từ giao tử của cha/mẹ; Gen bệnh chỉ có ở tế bào u và sẽ không di truyền cho con cái).
- Nếu cú hích một đã có ở cha/mẹ (hình 1.6): UTNBVM di truy? N qua giao tử (bệnh nhi có khả năng có bệnh sử gia đình; Gen bệnh có ở mọi loại tế bào, kể cả tế bào giao tử; Vì vậy bệnh nhi sẽ truyền gen bệnh cho con cái).
- Nếu cú hích một xảy ra trong lúc tạo giao tử (hình 1.7): UTNBVM di truy? N do giao t? (gen bệnh có ở mọi loại tế bào, kể cả tế bào giao tử; Vì vậy bệnh nhi sẽ di truyền gen bệnh cho con cái).
1.1.5. DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM
Xét nghiệm di truyền tế bào là khâu khảo sát đầu tiên trong xử trí UTNBVM. Có một tỉ lệ nhỏ bệnh nhi UTNBVM có mất đoạn ở NST 13 ở tất cả các loại tế bào (vì vậy có thể xét nghiệm trên mẫu máu ngoại biên).
Các báo cáo ghi nhận xét máu (làm karyotype) Có khoảng 5% bệnh nhi UTNBVM có mất đoạn, và vị trí mất đoạn thường gặp là 13q14 và đa số gặp ở bệnh nhi UTNBVM 2 mắt. Tổn thương mất đoạn giữ vai trò cú hích 1 ở các tế bào giao tử gây ra bệnh ung thư có tính di truyền. Các kỹ thuật di truyền tế bào với độ phân giải cao (kỹ thuật dùng đoạn dò DNA) Xác định vị trí tổn thương liên quan gen RB1, [22], [48], [71], [92], [95].
1.1.6. DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM
Dự đoán cú hích 2 dựa vào học thuyết “Two hits” của Knudson có đặc điểm như sau:
- Ở UTNBVM di truyền, cú hích hai có vị trí như cú hích một – chung ổ gen (do vậy khâu đầu tiên trong quá trình phân loại UTNBVM là xác định tổn thương ở vị trí có gen RB1).
- UTNBVM di truyền và không di truyền đều có các kiểu đột biến giống nhau. Mỗi gia đình UTNBVM di truyền có loại tổn thương đặc thù riêng (các thành viên trong gia đình có cùng loại tổn thương gen).
- Cú hích 2 gây UTNBVM (di truyền/không di truyền) Xảy ra ở các tế bào võng mạc, trên alen bình thường còn lại (gây đột biến gen RB1 theo cách giống như alen đột biến từ cú hích 1).
- Nếu chỉ có cú hích một (di truyền/không di truyền) Đều không thể gây ra kiểu hình (không gây ung thư).
Bệnh nhi UTNBVM di truyền mang đột biến ở tất cả các loại tế bào (tế bào võng mạc, các tế bào thường và tế bào giao tử).
Các loại tổn thương di truyền hay gặp trong UTNBVM là mất gen, thừa đoạn gen, và đảo đoạn gen. Tất cả các trường hợp UTNBVM không di truyền hay di truyền đều chỉ hình thành bệnh khi có 2 alen bệnh ở ổ gen RB1.
Xét nghiệm di truyền phân tử làm rõ các giả định (đột biến ở tế bào u hay đột biến ở các tế bào khác ở các đối tượng liên quan) Qua đó giúp phân loại bệnh. Theo kỹ thuật này, bộ gen người được phân lập dưới dạng các DNA tái tổ hợp và sử dụng các đoạn dò (probe) ổ gen có hai alen bệnh để xác định các chuỗi DNA khác biệt ở mỗi cá thể.
Các loại tổn thương DNA hay gặp trong UTNBVM: Loại thứ nhất phổ biến hơn là một chuỗi bazơ đơn có alen ngắn hơn (nếu có đột biến mất gen) Hay dài hơn (nếu có đột biến thêm gen); Loại thứ hai là chèn thêm hay lấy đi một vài đoạn của chuỗi DNA.
Kết quả nghiên cứu dùng đoạn dò DNA để đánh giá tình trạng tái tổ hợp ở NST 13 của các tế bào u đã củng cố giả thuyết di truyền NST 17 thường sinh ung thư, và tố bẩm di truyền sinh ung thư hình thành khi có mất ổ gen liên quan có thể xảy ra dọc suốt chiều dài NST trong khi hiện tượng tái tổ hợp diễn ra. Người ta ghi nhận NST 13 bị mất gen RB1 trong khi tái tổ hợp sẽ gây ra bệnh ung thư (qua so sánh kiểu gen của tất cả tế bào và gen của tế bào u ở các bệnh nhi UTNBVM có tính gia đình).
Trong u, alen bệnh ở ổ gen RB1 bộc lộ ở cả trường hợp UTNBVM không di truyền và di truyền, nhưng chỉ có UTNBVM di truyền mới có alen bệnh ở tất cả các loại tế bào. Chính vì vậy bệnh nhi UTNBVM di truyền có nguy cơ cao bị mắc thêm loại ung thư thứ 2 (nhất là sarcom xương). Nguy cơ cao này có liên quan đến tố bẩm RB1 đột biến ở mọi loại tế bào. Việc xác định mối liên quan giữa 2 loại ung thư này dựa vào việc khảo sát kiểu gen đột biến ở tất cả các loại tế bào và ở tế bào ung thư xương (bằng kỹ thuật phân lập chuỗi DNA) ở NST 13. Kết quả thu được chứng tỏ rằng sarcom xương ở các bệnh nhi UTNBVM có đột biến giống y ở gen RB1 ở tất cả các loại tế bào. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu còn cho thấy các trường hợp sarcom xương ngẫu nhiên có đặc điểm di truyền giống UTNBVM ngẫu nhiên.
Các nghiên cứu này đã hỗ trợ nhiều cho việc khảo sát di truyền phân tử của gen RB1. Với đoạn dò chuyên biệt cho vùng gen 13q14.1, người ta dùng để xác định các kiểu gen của bệnh nhi UTNBVM: Ghi nhận có 2/37 kiểu lai có trong trường hợp mất đoạn. Ngoài ra, các mất đoạn này có thể liên quan tế bào giao tử hay tế bào thường, ở UTNBVM một mắt hay hai mắt. [39], [56], [64]
Khía cạnh dịch tễ di truyền và lâm sàng di truyền: Về khía cạnh dịch tễ di truyền, UTNBVM là thí dụ điển hình đầu tiên về tố bẩm di truyền sinh ung thư. Phần lớn các loại ung thư có nguyên nhân ngẫu nhiên, song các trường hợp ung thư do di truyền cũng đã được ghi nhận với đặc điểm điển hình là có mức ngoại hiện tuyệt đối. Trong tổng số các trường hợp UTNBVM khoảng:
- 60% là UTNBVM một mắt không di truyền.
- 15% là UTNBVM một mắt di truyền (hầu hết có nhiều u).
- 25% là UTNBVM hai mắt di truyền.
Về khía cạnh dịch tể và lâm sàng di truyền:
- UTNBVM có tính gia đình thường có nhiều u và có ở hai mắt.
- UTNBVM ngẫu nhiên thì hầu hết có một u và ở một mắt, tuổi xuất hiện muộn hơn.
Cần có hai lần đột biến để sinh u:
- Lần đột biến thứ nhất có thể di truyền qua giao tử hay tại giao tử (đối với UTNBVM di truyền) Hoặc xảy ra tại các tế bào võng mạc của bệnh nhi (đối với UTNBVM không di truyền).
- Lần đột biến thứ hai xảy ra ở nguyên bào võng mạc (UTNBVM di truyền và UTNBVM không di truyền) Dẫn đến sự hình thành u.
Cấu trúc và chức năng của gen RB1 trong điều kiện bình thường đã được ghi nhận bởi nhiều ngành nghiên cứu. [71], [81], [90], [99]
1.2. CHẨN ĐOÁN UTNBVM
1.2.1. GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM
UTNBVM là loại u ác xác định dựa vào hình ảnh lớp võng mạc có nhân tế bào to và bắt màu nhuộm mạnh, kích thước không đồng nhất, bào tương nhạt màu; Có nhiều hình ảnh phân bào. U có xu hướng phát triển to ra, vượt khỏi khu vực được cấp máu dẫn đến hoại tử u; Do vậy có thể nhìn thấy được các khe nằm xen giữa các đám tế bào ung thư còn sống bao quanh 1 mạch máu, với bề dày trung bình khoảng 90-100? M; Các tế bào này bị thiếu máu và hoại tử. Sau hoại tử, sự canxi hóa xảy ra, thường gặp ở các u có kích thước lớn. UTNBVM có hình ảnh biệt hóa tế bào ở các mức độ khác nhau. Hình hoa hồngFlexner-Winersteiner là một đặc điểm vi thể thường gặp nhất của UTNBVM. Dưới kính hiển vi điện tử, hình hoa hồng Flexner-Winersteiner có đặc điểm của các tế bào tiếp nhận ánh sáng dạng hình trụ, có cả các cấu trúc của màng giới hạn ngoài của võng mạc; Bên trong tế bào xếp hình hoa hồng có các siêu ống và acid mucopolysaccharide. Ngoài các hình ảnh biệt hóa hình hoa hồng kể trên còn có các vùng biệt hóa kém hơn ở dạng hình hoa hồng Hommer Wright hoặc chỉ có các tế bào có bào tương ưa màu eosin (màu đỏ) Gọi là các cánh hoa nhỏ (không đủ dạng hình hoa hồng).
---------------------------------------------
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC SƠ ĐỒ
MỞ ĐẦU
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. CƠ CHẾ SINH BỆNH
1.1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG
1.1.2. SỰ TẠO VếNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH
1.1.3. GEN RB1
1.1.4. HỌC THUYẾT KNUDSON (THUYẾT TWO HITS)
1.1.5. DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM
1.1.6. DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM
1.2. CHẨN ĐOÁN UTNBVM
1.2.1. GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM
1.2.2. CÁC XÉT NGHIỆM PHỤ TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP UTNBVM KHÓ CHẨN ĐOÁN
1.2.3. HƯỚNG XÂM LẤN VÀ DI CĂN CỦA UTNBVM
1.2.4. CẮT BỎ NHÃN CẦU VÀ XỬ LÝ U SAU PHẪU THUẬT
1.2.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG THỰC THỂ, CƠ NĂNG VÀ HÌNH ẢNH CHẨN ĐOÁN UTNBVM
1.2.6. PHÂN ĐỘ UTNBVM
1.2.7. CÁC BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM
1.3. CÁC HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM
1.3.1. XỬ TRÍ THEO PHÂN ĐỘ MỚI
1.3.2. XỬ TRÍ THEO UTNBVM MỘT MẮT VÀ HAI MẮT
1.3.3. XỬ TRÍ UTNBVM 3 NƠI
1.3.5. XỬ TRÍ UTNBVM DI CĂN
1.3.6. HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM TRONG TƯƠNG LAI
1.4. TƯ VẤN DI TRUYỀN UTNBVM
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.2. PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
2.3. PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ
2.4. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
3.1. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UTNBVM
3.1.1. DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG
3.1.2. THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG
3.1.3. PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM
3.1.4. ĐẶC ĐIỂM ĐẠI THỂ
3.2. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG UTNBVM
3.2.1. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM
3.2.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT
3.2.3. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN PHÒNG
3.2.4. TÌNH TRẠNG XÂM LẤN CỦA UTNBVM QUA VI THỂ
3.3. KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA UTNBVM
3.3.1. ƯỚC LƯỢNG TỈ LỆ VÀ PHÂN LOẠI BỆNH DI TRUYỀN
3.3.2. CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH SỬ GIA ĐÌNH
3.3.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO
3.3.4. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ
3.3.5. TƯ VẤN VỀ BỆNH UTNBVM CHO GIA ĐÌNH BỆNH NHI
3.4. QUI TRÌNH SÀNG LỌC
3.5. TÀI LIỆU TUYÊN TRUYỀN VỀ UTNBVM
4.1. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA UTNBVM
4.1.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ
4.1.2. VỀ ĐẶC ĐIỂM THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG
4.1.3. VỀ PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM
4.2. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG
4.2.1. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM
4.2.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT
4.2.3. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN PHÒNG
4.2.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM VI THỂ VÀ TÌNH TRẠNG XÂM LẤN CỦA UTNBVM
4.3. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CỦA UTNBVM
4.3.1. PHÂN LOẠI DI TRUYỀN DỰA VÀO MARKER TÍNH TRẠNG
4.3.2. CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH SỬ GIA ĐÌNH
4.3.3. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO UTNBVM
4.3.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ UTNBVM
4.3.5. VỀ TƯ VẤN VÀ THỰC HIỆN TÀI LIỆU TUYÊN TRUYỀN VỀ UTNBVM
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
---------------------------------------
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Phan Dẫn và cộng sự (2004), Nhãn khoa giản yếu, tập 1, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 583-586.
2. Nguyễn Trí Dũng (2005), Phôi thai học người – quyển 2, NXB Y Học Tp. HCM, tr. 129-150 .
3. Nguyễn Bá Đức (1999) , Hướng dẫn thực hành chẩn đoán ung thư . Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 464-473 .
4. Nguyễn Chấn Hùng (1995), Một vài khía cạnh dịch tể học ung thư hiện nay tại Tp Hồ Chí Minh và các tỉnh phía nam . Đặc san KHKT chào mừng 20 năm giải phóng miền nam – 10 năm thành lập trung tâm ung bướu. Nhà in Nguyễn Minh Hoàng, tr. 31-50.
5. Nguyễn Chấn Hùng (2002), “Các sinh học và liệu pháp nhắm trúng đích”. Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh , phụ bản 4 , tập 6 . Nhà in Nguyễn Minh Hoàng , tr. 9-18 .
6. Nguyễn Chấn Hùng (2004) , Ung bướu học nội khoa. Nxb Y học Tp Hồ Chí Minh, tr. 21-41, 147-158 , 406-410 .
7. Phạm Thị Chi Lan (1998), “Chẩn đoán và điều trị UTNBVM trong điều kiện Việt Nam”, Phụ bản chuyên đề ung bướu học, Hội Y học Tp Hồ Chí Minh,Nxb Y học Tp Hồ Chí Minh, tr. 119-125.
8. Hoàng Thị Lũy(2002), “Chiến lược mới trong điều trị u nguyên bào võng mạc”, Bản tin Nhãn khoa số 11-2002, tr. 16-19.
9. Phan Chiến Thắng (2005), Mô học-quyển 1, Nxb Y Học Tp.HCM, tr. 1-36. ii
10. Hà Huy Tiến (1993), Nhãn khoa lâm sàng, Nxb Y học Hà Nội, tr. 155-159.
11. Hà Huy Tiến, Hà Huy Tài (2005), Từ điển thuật ngữ nhãn khoa Anh – Pháp – Việt, Nxb Y học Hà Nội, tr. 398.
12. Nguyễn Ngọc Châu Trang (2001), Đánh giá hiệu quả của Carpoplatin dưới kết mạc trong điều trị UTNBVM, Luận án chuyên khoa 2, Đại học Y Dược Tp Hồ.Chí Minh.
TIẾNG ANH
13. Aagaard L., Lukas .J, Bartkova .J, et al(1995), “Aberrations of p16Ink4 and retinoblastoma tumor-suppressor genes occur in distinct sub-sets of human cancer cell lines”, Int J Cancer 1995 Mar 29, 61(1), pp.115-20.
14. Abramson D.H., Camille A., S., (1997), A Parent’s Giude to Understanding Retinoblastoma, Iris Medical Education,pp.1-19.
15. Ambramson D.H., Schefler A.,(2004),“Update on Retinoblastoma” . Retina, vol 24(6) , December, pp 828-848 .
16. Ambramson D.H, Gamell L.S, Ellsworth R.M., Kruger E.F.,(1978), Unilateral retinoblastoma: New intraocular tumor after treatment". Opthalmol 78, pp. 698-701.
17. Abramson D.H., Camille A., (1997), Retinoblastoma in the first year of life-The eye in infancy, Mosby, pp. 426-436.
18. Abramson D.H., Frank C.M.,(1998),“Second Nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-related risk”. Ophthalmology 1998 Apr, 105(4): 573, pp.579-599 . iii
19. Annette C., Saskia M., Antoinette Y., Kuik D.J., Hoffman P., Maarten B., (1997).”Second Primary Tumor in Heriditary Retinoblastoma: A Register-based Study 1945-1997”,. Opthalmology, volume 108, number 6, June 2001, Elsevier Inc. 2001, pp. 1109-1114.
20. Arbeman A., Mirtra A., Fandino A., Herrera J.,Szijan I., (1998), “Cytogenic and Molecular Testing of Argentine Patients With Retinoblastoma”. Journal of AAPOS, Volume 2. April 1998, pp.102-107.
21. Ariniello L., (1996), “The retinoblastoma gene”, Brain Briefings, June 1996 , pp 1-3 .
22. Arun S., Black S., H., Shields C., L.,(2003), “Prenatal Diagnosis of Retinoblastoma” . Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus, July/August 2003 ,Vol 40 , No 4 , pp 222-223
23. Balmer A., Gailloud C., Munier F., Uffer S., Guex-C., X., (1993), “Retinoblastoma, unusual warning and clinical signs”, Opthalmol 80, pp 263-268 .
24. Bechrakis N., E.,Foerster M., H., (2000), “Biopsy in Indeterminate Intraocular Tumors”,American Academy of Ophthalmology, Elseviser Science, pp. 235-242.
25. Behrmen H.,(2004), Retinoblastoma . Text Book of Pediatrics, W.B. Saunders Company, fifteen edition, pp. 1314-1315.
26. Bhanagar R., Vine A.K., (1991), “Diffuse infiltratimg retinoblastoma”, Amarican Academy of Ophthalmology , vol 98 , issue 11 November 1991, pp.1657-1661. iv
27. Biswas J.,, Dipankar D., Krishnakumar(2003). “Histologic Analysis of 232 Eyes with Retinoblastomas Conductic in an Indian Teritory – Care Ophthalmic Center”. Journal Pediatric Ophthalmology and Strabismus, September-October 2003, vol 40. No 5, pp. 265-267.
28. Bosco E.E., Knusen E.S., (2005), “Differential role of RB in response to UIV and IR damage” , Nucleic Acids Res Mar 14 , pp 33-38 .
29. Bremner R., Danian C.,, Marek P.,, Izhar L.,B., Agochyya M.,(2004), “The RB Protein Family in Development and Retinoblastoma”, Development Neurosiencevol 26, pp. 417-434.
30. Cibis G.W., Talavera F., Brown L. L.,(2002), “Retinoblastoma”, Medicine Journal, vol 3, No 2, pp 1-30.
31. Cinti C., Claudio P., Howard M. , Neri M.L., Leoncini L., ( 2000). “Genetic alteration discrupting the nuclear cocalization of the retinoblastoma-related gen RB2/130 in human tumor cell lines and primary tumor”, Cancer Research 60 , January, pp.383-389 .
32. Cohen E., J.,(1996), Years book of ophthalmology Retinoblastoma. Mosby, pp. 225-263.
33. Collins F.S., Jeffrey M.T., (2001), Harrison’s Principles of Internal Medicine, MacGraw-Hill, fifteen edition, pp. 512-519.
34. Diciommo D., P., Brenda L. G.,(1999), Molecular Biology in Cancer Medecine, second edition, Martin Dunitz, pp. 515-530.
35. Draper J.G., Sander B.M., Brownbill P.A., Hawkins M.M.,(1992), “Pattern of risk of hereditary retinoblastoma and applications to genetic counseling”, Bristist Journal cancer. Jul, 66 (1), pp. 211-9. v
36. Eng G., Li F.P., , Abramson,(1993), “Mortality from second tumors among long –term survivon of retinoblastoma” ,J Natl Cancer , 85, pp. 1121-1129.
37. Eptein J. A., Sheilds C.L., Sheilds J. A., (2003), “Trends in Management of Retinoblastoma: Evaluation of 1.196 Conseccutive Eyes During 1974-2001”, Journal of Pediatric Ohthalmology and Strabismus. July/August vol 40, No 4, pp. 196-2002 .
38. Eun Y. C., Yeon L., Suh H. J. S., (2002), “Trilateral Retinoblastoma: A case report”. The Korean Academy of Medical Sciences, pp.137-140.
39. Fococi D., (2003) . Immunology . Nature Reviews . Vol 13 . NO 11 . Macmillan Magazine Ltd, pp. 390-399 .
40. Franzco D., Joanne C., Franzco J., M. K., Bappsci S., S., (2002), “Retinoblastoma in Victoria , 1976-2000 : Changing management trent and outcomes”, Clinical and Experimemtal Ophthalmology , 32 , pp. 354-359 .
41. Frazier S., Green R.L., (2002), Ultrasound of the eye and orbit, Mosby, pp. 115-184.
42. Gallie B.L., Dunn J.M., Hamel P.A., (1991), “The genetics of retinoblastoma. Relevance to the patient”, Pediatr Clin North Am Apr; 38(2):pp. 299-315.
43. Gallie B.L.,(1997),“Predictive testing for retinoblastoma comes of age”, Am J Hum Genet Aug; 61(2), pp. 279-81. vi
44. Goddard A. G., Kingston J. E., Hungerford J. L., ( 1999), “Delay in diagnosis of Retinoblastoma : Risk factors and treatment outcome”. Br.J. Ophthalmol; 83 , pp.1320-1323 .
45. Greger V., Kerst S., Messmer E., Hopping W., Passarge E., Horsthemke B., (2003), “Application of linkage analysis to genetic counselling in families with hereditary retinoblastoma”. J Med Genet 25, pp.217-221.
46. Gross S.,Windle M.L., Coppes M. J., (2003), “Retinoblastoma Genetics and Clinical Applications”, Medicine Journal, vol 4, No, pp. 1-18.
47. Gunduz K., Muftuoglu O., Gunalp I., (2006), Metastatic Retinoblastoma, Elseviser , pp. 1-9 .
48. Harbour J.W., (1998), “Overview of RB Gen Mutation in Patients with Retiblastoma”, Ophthalmology 105, pp. 1442-1447.
49. Harbour J.W.,(2004),“What is the best treatment for retinoblastoma”, American Journal of Ophthalmology, Elservier, pp. 471-472 .
50. Harbour J.W., Karcioglu Z.A., (2002), “Risk factors for metastasis in retinoblastoma”, Suv Ophthalmol , Jan-Feb , 47(1) , pp. 1-16 .
51. Hassenyager J. S., Timothy G. M.,, O’ Brien J.M.,( 2000), “Sibling of Retinoblastoma Patients: Are We Understanding Their Risk ?”, American Journal of Ophthalmology, March pp. 395-398 .
52. Hong J.X., (2003), “Retinoblastoma and tumor suppressor gene therapy”, Ophthalmology Clinic of North America, pp. 621-629. vii
53. Honna J.H., Keene N.,(1999), “A parent’ guide to solid tumor cancer Retinoblastoma”, Chilhood Cancer, Chapter 13, O”Reilly and Associates, pp. 1-30.
54. Hurwitz R. L., Chevez. B.P., Nilton B.,(2003), “Retinoblastoma : from bench to beside . Expert Review in molecular medicine”, 7 january, Cambrige University Press, pp.1-14 ..
55. Jie O.L., Russo A.A., Pavletich N.P.,(1998), “Structure of the retinoblastoma tumor-suppressor pocket domain bound to a peptide from HPV E7”. Nature, vol 391,
56. Kangpu X., Rosenwaks Z., Beave K., Abramson D.H., (2004), “Preimplantation Genetic for Retinoblastoma: The First Reported Liveborn”, Ophthalmol; 137, Elviser, pp 18-23.
57. Kanski (1999). Retinoblastoma. Clinical Ophthalmology, Butterworth Heinemann, pp. 337-341.
58. Kleinerman R.A., Tucker M.A., Abramson D.H., Seddon J.M.,(2002), “Rick of new cancers after radiotherapy in long-term survisor of Retinoblastoma: An extended follow-up”. J Clin Oncol, Apr 1, 23 (10), pp. 2272-2279.
59. Khan A. O., Mesfer S.A.,(2005), “Lack of efficacy of dilated screening for retinoblastoma”, Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus . July/ August vol 42 . No 4 . pp .205-209 .
60. Kopelman J.E., Mc Lean I.W., Rosenberg S.H., (1987), “Multivariat Analysis of Risk Factors for Metastasis in Retinoblastoma treated by Enucleation”. Ophthalmology, Chapter 14, pp. 371-377. viii
61. La-ongsri A., Murphree L.A., (2001), Retina. Tumors of retina. Retinoblastoma, Mosby , pp. 513-570.
62. Lasson M., Harlow E.,(2002), “The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer”, Nat Rev Cancer, pp. 910-917 .
63. Leal L.C., Flores-R. M. , Sanson A.M., Cerecedo F.D., Ramietez C.,(2004), “A multicentre report From the Mexcian Retinoblastoma Group”, Br.J . Ophthalmol; 88 , pp.1074-1077 .
64. Lehnert T., Schuler A., Weber S. J. C., Heimann H., Rudolph G.,(2005), “Age at diagnosis of isolate unilateral retinoblastoma does not distinguish patiens with and without a constitutional RB1 gen mutation but is influenced by a parent-of-origin effect”, Eur J Cancer, pp.41-66 .
65. Ling Y. K.,, Ling Y.M., (2005), “Spontanous Regression of Retinoblastoma in a Taiwan Series”, Journal Pediatric Ophthalmology and Strabismus. July/August/ Vol 42. No 4. pp.228-232.
66. Lohmann D.R., Horsthemke B., Gillessen K.G., (1997), “Detection of small RB1 gene deletions in retinoblastoma by multiplex PCR and high-resolution gel electrophoresis”, Hum Genet Apr; 89(1), pp.49-53.
67. Lohmann D.R.,(1999).“RB1 gene mutation in retinoblastoma”, Hum Mutat, 14(4), pp. 283-291. ix
68. Lueder G.T.R.,(2005), “The Effect of Initial Reconition of Abnormalities by Physicians Outcome of Retinoblastoma” Journal of AAPOS. Vol 9 August, pp.383-386 .
69. Lukas J. , Barkova J., Rohde M.,(1995), “Cyclin D1 is dispensable for G1 control in Retinoblastoma gen – defycient cells independenly of cdk4”, Mol . Cel . Biol, vol 15 , No 5 . pp 2600-2611 .
70. Mahesh S. P., Biwas J., Lningam G., (2005), “The clinical spectum and reatmen outcom of Retinoblastoma in Indian children “. J Pediatre Ophthalmol Strabismus: 42, pp. 75-81.
71. McLean I.W., Burnnier M.N., Zimmerman L.E., Jakobiec F.A., (1994), Atlas of Tumor Pathology-Tumors of the Eye and Ocular Adnexa, Armed Forced Institute of Pathology, third seies, fascile 12, pp. 97-135 .
72. Moll A. C., Saskia M.I., Maarten B.,(2000), “At what age could screening for familial Retinoblastoma be stopped?, Br. J. Ophthalmol; 84, pp. 1170-1172 .
73. Mullaney P.B., Karcioglu Z.A., Huaman A.M., Mesfer S.A.,(1998), Retiblastoma assocated orbital cellulites”, British Journal Ophthalmology 82: pp. 517-521.
74. Murphree L.A., Cibis G.W. (1993). Rtinoblastoma. Pediatric Ophthalmology, pp . 132-133.
75. Nevins J.R., Leone G., DeGregori J., Jakoi L.,(1997), “Role of the Rb/E2F pathway in cell growth control”, J Cell Physiol Nov; 173(2).pp. 233-236. x
76. Newman W.A., (2003), Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 30 th, Saunder, pp. 762.
77. Onadim Z., Hykin P.G., Hungerford, Cwell J.K., (1991), “Genetic counselling in retinoblastoma”, British Journal of Ophthalmology, vol 75, pp. 147-150.
78. Ou J.I., O’Brien J.M., (2002), “Posterior pole tumors update ophthalmology”, Clin N Am 15, pp. 489-501 .
79. Park J.A., Ahn J.W., Kim J.K, Pai H.S., “Retinoblastoma protein regulates cell proliferation, differantiation, and endoreduplication in plants”, Plant J. Apr;42(2), pp.153-163.
80. Pradhan S., Gun D.K., (2002), “The Retinoblastoma gen product interacts with maintenance human DNA (cytosine-5) methyltransferase and modulates its activity”, EMBOJ, Vol. 21, No. 4, pp.779-788.
81. Pizzo P. A., Poplack D.G.,(1997), Principles and Practice of Pediatric Oncology, Lipincott – Raven, third edition, pp. 699-713.
82. Porteelos M., Edward G.B., (1998), “Cataract surgery and intraocular lens implantation in patients with retinoblastoma”, Arch Ophthalmol 1111, pp. 441-452 .
83. Ralph C., Eagle J.R., (2004 ), “Retinoblastoma and simulating lesions” Duane’s Ophthalmology Foundation , vol 3 , chapter 21, Lippincott William and Wilkins , pp .1-38, xi
84. Roarty J. D.,(2004), “Clinical Ophthalmology” Duane’s Ophthalmology, Vol 6. Chapter 75. Lippincott William and Wilkins. pp. 1-30.
85. Seashore M. R., , Wapper R.S., (1996). Genetics in Primary care and clinical medicine, Prentice-Hall International , pp.18, pp. 58-59 ;
281.
86. Seregard S., Goran L., Svedbergh H.,(2004), “Three dimensional ultrasound of retinoblastoma: initial experience” American Academy of Oph thalmology, Elsevier , pp. 1228-1231.
87. Shield C. L., Thomasine G., (2005), “Outcome of Eyes with Unilateral Sporadid Retinoblastoma Based on the Initial External Findings by The Family and The Pediatrician”, Journal Pediatric Ophthalmology and Strabismus. May/June Vol 41. No 3. pp. 143-173.
88. Shields J.A., Sheild C.L., (2004), “Surgical Management of Retinoblastoma”, Duane’s Ophthalmology , vol 6 , chapter 109, Lippincott William and Wilkins ,pp 1-20 .
89. Shields J.A., Sheild C.L., Baez K.A., Cater J., Depotter P.V.,(1993), “Choroidal Invasion of Retiblastoma: Metastatic Potential and Clinical Risk Factors”. Br J Opthalmol 77, pp. 544-548,
90. Shields J.A., Sheild C.L., (1992), Retinoblastoma: Clinical and pathologic feature. Intraocular Tumor. A Text and Atlas. WB Sauders CO, pp. 305-332. xii
91. Shields J.A., Sheild C.L., (2004), “Changing management of Retinoblastoma . Clinical and Experimemtal” Ophthalmology, 32, pp. 345-346 .
92. Shields J.A., Sheild C.L,. (2004), Duane’s Ophthalmology: Genetics of Retinoblastoma. Foundation Volume 3. Chapter 62, Lippincott William and Wilkins, pp 1-30.
93. Sheilds C.L., Depotter P., Himelstier B.P., (1996), “Chemoreduction in the initial management of intraocular retinoblastoma”. Arch opthalmol, pp. 1314;1330-43.
94. Sivakumaran T.A., ,Shen P., Wall D.P., Do B.H., .( 2005), “Conservation of the RB gen in human and primates”, Human MutatApr;(4), pp.396-409 .
95. Thompson M.W., (2001), Thompson & Thompson Genetis in Medicine, W. B Saunders Company, pp. 97-140.
96. Wagner R. S., (2005), “Difficulties in Screening for Retiblastoma. Journal of Pediatric Ophthalmology and Pediatric”, July/AugustVol
42. No 4. pp. 204 .
97. Yanoff M., FineB.S.,(2002). Retinoblastoma. Ocular Pathology, Mosby, pp. 701-709.
98. Yanoff M., Duker J.S., (2004). Retinoblastoma. Ophthalmology, Mosby, second edition, pp. 22-27, pp. 1043-1050.
99. Zheng L., Lee W.H.,(2001), “The Retinoblastoma Gene Prototypic and Multifuntional Tumor Suppressor”, Experimental Cell Research 264, pp.2-18. xiii TIẾNG PHÁP
100. Desjardin L., Duffier J.L., (1992), Rétinoblastome . Ophtalmologie pediatrique, Masson, pp. 280-288.
101. Desjardin L., (2003), Rétinoblastome . Actualité innovations medicins N0 90 pp. 31-37.
102. Etienne J., (1999), Rétinoblastome . Biochimie génetique Biologie moleleculaire,5e édition, Masson, pp. 294-295.
103. Eberhard P., (1995), Rétinoblastome, Atlas de poche de génetique, Fammarion, pp. 268-269.
104. Offert G., Haye C., (1991), Tumeurs de l’ oeil et des annexes oculaires. Masson , pp. 271-305 .
105. Sarraux.H., Biais B., Crossazza C., (1988), Rétinoblastome . Tumeurs de la rétine, Masson, pp. 312-316.
106. Varene B., Poujoll, (1993), Apporte de l’echographie au diagnostique de retinoblastome, Masson, pp. 51-56.
-----------------------------------------
Keyword: download luan an tien si, y hoc , nghien cuu, dac diem lam sang, va di truyen, nham dua ra, huong chan doan, som ung thu, nguyen bao vong mac, nguyen cong kiet
Nhận xét
Đăng nhận xét