khoa luan tot nghiep,duoc si,nghien cuu,tac dung,chong dong mau,va ha lipid mau,cua bai thuoc,dao hong tu vat thang,tran thi thu hien

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ HẠ LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC ĐÀO HỔNG TỨ VẬT THANG

Sinh viên: TRẦN THỊ THU HIỂN - NHD: TS.NGUYỄN VĂN ĐỒNG 

PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỂ

Hội chứng tăng Lipid máu nói riêng và bệnh vữa xơ động mạch nói chung đã trở thành vấn đề quan trọng của y học thế giới và trong nước. Trong những năm gần đây, ở nước ta hội chứng này cũng gia tăng theo sự phát triển của xã hội và mức sống cộng đồng.

Hội chứng tăng Lipid máu và tăng đông máu là những yếu tố đe doạ quan trọng trong bệnh VXĐM. Một bệnh gây nhiều tai biến nguy hiểm và có tỷ lệ tử vong cao: Sau 1 năm mắc nhồi máu cơ tim (27- 44%), tai biến mạch máu não (31%); Sau 5 năm chẩn đoán tắc động mạch chi dưới (20-30%).. . [16] và còn liên quan đến nhiều bệnh: Đái tháo đường, hội chứng thận hư, tăng huyết áp.. . Do những hậu quả của VXĐM để lại như trên nên việc phòng và điều trị bệnh này đang được thế giới và trong nước đặc biệt quan tâm.

Hiện nay đã có nhiều thuốc Hoá dược để phòng và điều trị bệnh này, mặc dù có tác dụng điều trị rõ ràng nhưng phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng phụ, giá thành đắt.. . Để khắc phục nhược điểm này, ngày nay có xu hướng nghiên cứu và sử dụng các vị thuốc và bài thuốc có nguồn gốc thiên nhiên.

Theo xu hướng trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của bài thuốc Đào hồng tứ vật thang” nhằm bước đầu tìm hiểu cơ chế hoạt huyết, tiêu ứ của bài thuốc và mở rộng tác dụng của bài thuốc đối với các bệnh liên quan.

Bài thuốc được nghiên cứu Invitro trên huyết tương người bình thường và Invitro trên chuột cống trắng được gây tăng Cholesterol ngoại sinh.

Các chỉ số được theo dõi là:

-Thời gian Howell - Hàm lượng Cholesterol toàn phần

-Thời gian tiêu Fibrin

-Hàm lượng Lipid toàn phần.

PHẦN II: TỔNG QUAN

1. Đại cương về lipid [4]

1.1. Thành phần và vai trò của Lipid:

Lipid là sản phẩm ngưng tụ của acid béo và alcol. Lipid toàn phần bao gồm: Triglycerid, Cholesterol, Phospholipid, Sterid.. . Và các lipid phức tạp khác. Trong cơ thể, Lipid đảm nhận nhiều chức năng quan trọng: Cung cấp và dự trữ năng lượng; Tham gia vào cấu tạo tế bào; Cấu tạo nên một số tổ chức; Ngoài ra còn có vai trò bảo vệ; Điều hoà thân nhiệt, giúp hấp thu và vận chuyển các chất tan trong dầu, đặc biệt là vitamin A, D, E, K và các hormon Steroid.. .

1.2. Lipoprotein và sự vận chuyển Lipid:

Lipoprotein (Lp) Là phức hợp giữa lipid và protein- được gọi là  Apolipoprotein để trở thành một dạng hoà tan vận chuyển trong máu. Lipid nội sinh và ngoại sinh đều được vận chuyển ở dạng này.

Về cấu trúc chung, các Lp có dạng hình cầu đường kính từ 100-800A°, ở lõi chứa lipid không phân cực (Cholesterol este, Triglycerid); Lớp vỏ ngoài chứa các phân tử phân cực: (Apolipoprotein, Phospholipid và Cholesterol tự do).

Các Lp do thành phần có tỷ lệ Protein/ Lipid khác nhau, vì vậy có tỷ trọng khác nhau và có thể phân tách được bằng siêu ly tâm hoặc điện di, và xác định được sự tương ứng như sau:

1. Chylomicron (CM) Có tỷ trọng d<0,940 tương ứng với Lp không di chuyển

2. Lp có tỷ trọng rất thấp (VLDL): 0,940< d <1,006 ứng với pre- p Lp

3. Lp có tỷ trọng trung gian (IDL): 1,006 < d <1,019

4. Lp có tỷ trọng thấp (LDL): 1,019 < d <1,063 ứng với P-Lp

5. Lp có tỷ trọng cao (HDL): 1.063 < d <1,210 ứng với a -Lp

Hai cách phân loại trên chỉ chú ý đến phần lipid của Lp. Nhưng hiện nay, người ta biết phần Apolipoprotein mới đại diện cho phần “thông minh”  của Lp. Chúng giữ vai trò chủ chốt trong vận chuyển lipid, trong tương tác Lp -Receptor và trong điều hoà hoạt động của các enzym tham gia trong chuyển hoá Lp.

* Chuyển hoá của Lipoprotein.

Mỗi Lp đều có nguồn gốc và nhiệm vụ khác nhau. Vận chuyển Lipid được chia thành hai phần: Phần Lipid ngoại sinh (là Lipid của thức ăn từ ruột non vào máu) Và phần Lipid nội sinh (là phần Lipid từ gan và vào máu)

Lp được tổng hợp ở gan dưới dạng VLDL và HDL, và ở ruột dưới dạng CM. Quá trình chuyển hoá Lp trong huyết tương người là sự thuỷ phân một phần TG của CM và VLDL, đồng thời với quá trình trao đổi Apolipoprotein và Cholesterol để tạo nên phân tử LDL. Trong quá trình chuyển hoá, tỷ lệ lipid giảm dần, tỷ lệ protein tăng dần.

31.3. Cholesterol (CH).

Cholesterol là alcol vòng bậc hai, có phân tử lớn (M =386,6). Trong cơ thể, CH có hai nguồn gốc: CH ngoại sinh do thức ăn đưa vào (mỡ, thịt, gan, não, lòng đỏ tiling gà.. .) Và CH nội sinh do cơ thể tổng hợp chủ yếu là do gan tổng hợp, từ các mẩu acetyl CoA. Theo Bloch, Lymen và Popak thì một ngày bình thường thức ăn có khoảng 0,5g CH, lượng được hấp thụ vào khoảng 0,3g và cơ thể tổng hợp khoảng lg. Như vậy trung bình mỗi ngày có thêm khoảng l,3g CH [10]. Sự tổng hợp CH được điều hoà bởi lượng CH ăn vào, một số hormon Steroid và acid mật. CH toàn phần ở trong máu khoảng 200mg/dl và tồn tại dưới hai dạng: Dạng tự do chiếm 1/3; Dạng este chiếm 2/3, cả hai đều ở dạng Lp. CH tự do: Nồng độ giống nhau trong hồng cầu và huyết tương và chỉ tăng chủ yếu ở huyết tương trong những trường hợp bệnh lý. CH este: Chỉ có trong huyết tương [19]. Con đường thoái hoá chủ yếu của nó là biến thành acid mật ở gan, rồi thành muối mật, đổ vào ruột giúp cho quá trình tiêu hoá và hấp thu lipid.

Đầu thập kỷ 70, người ta nhấn mạnh tới HDL-CH và LDL-CH. CH trong HDL được coi là ”CH tốt” bởi vì CH được HDL vận chuyển từ các tế bào ngoại vi về gan để thải trừ ra ngoài bằng đường mật, làm CH ít bị ứ đọng ở tế bào, nhất là tế bào thành động mạch. Trong VXĐM, HDL có vai trò bảo vệ, cho nên lượng HDL-CH càng cao thì sự ứ đọng CH càng ít. Ngược lại, CH trong LDL được coi là “CH xấu”  vì vai trò của LDL là mang CH từ gan tới các tổ chức để làm nguyên liệu tổng hợp hormon Steroid, tham gia thành phần màng tế bào, nhưng với nồng độ LDL-CH máu cao thì sẽ gây tăng ứ đọng CH ở tổ chức.

Các hạt LDL sẽ được thâu tóm nhờ Receptor-LDL. Các Receptor-LDL này được tế bào kiểm soát theo cơ chê điều hoà ngược để tránh cho tế bào không bị quá tải Cholesterol. Ngoài ra một phần nhỏ LDL còn được thoái hoá theo con đường kém đặc hiệu hơn với sự tham gia của các đại thực bào thành mạch. Các đại thực bào này chứa rất ít Receptor-LDL nhưng lại có nhiều Receptor dọn rác (Scavenger Receptor) Là loại chỉ nhận biết được LDL đã biến đổi (LDL bị oxy hoá ở lysin của Apo B100) Và các cục đông. Sự tiếp nhận này không có sự kiểm soát và sẽ biến đổi thành các tế bào có bọt - một trong những yếu tố đầu tiên hình thành bản VXĐM.

Một trong những cơ chế phòng ngừa VXĐM là hạn chế sự hình thành tế bào có bọt. Các thuốc antioxydant có tác dụng ngăn sự peroxy hoá của acid béo, có tác dụng ức chế sự biến đổi của LDL. Các thuốc chống đông máu làm tan cục đông và làm giảm thời gian tồn tại của LDL trong máu, góp phần làm giảm sự biến đổi của LDL. Đó là một trong những yếu tố phòng ngừa VXĐM.

1.4 Bệnh căn tăng lipid máu.

Bệnh tăng lipid máu là những trường hợp tăng CH hoặc TG hoặc cả hai.

Có rất nhiều nguyên nhân tăng lipid máu, để tiện cho việc điều trị, người ta thường chia ra thành hai loại chính.

-Hội chứng tăng Lipid nguyên phát (tăng do di truyền): Mức độ tăng thường rất cao do khuyết tật di truyền về enzym hay Receptor trong chuyển hoá hay vận chuyển Lipid.

-Hội chứng tăng Lipd thứ phát:

■Thường gặp trong nhiều bệnh như bệnh đái tháo đường, hội chứng thận hư, bệnh gut, suy tuyến giáp nguyên phát, hội chứng tắc mật, suy thận mãn tính, béo phệ.. .

• Do sử dụng thuốc Glucocorticoid, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn p- Adrenergic.. .

• Do lối sống không hợp lý: Chế độ ăn uống giàu chất béo, mỡ bão hoà, giàu Cholesterol, ăn nhiều Glucid, uống nhiều rượu, lối sống tĩnh tại, nhiều Stress.. .

51.5 Điều trị tăng Lipid máu

1.5.1 Điều trị hội chứng tâng Lipỉd máu bằng chế độ ãn [17]

Chế độ ăn hợp lý có thể làm giảm Cholesterol huyết xuống 5% đến 10% hoặc hơn ở những người bệnh thực hiện nghiêm ngặt. Chế độ ăn cần tránh lượng mỡ bão hoà, tránh lượng thức ăn giàu Cholesterol, giàu Calo quá mức, và tăng thức ăn có nhiều đạm thực vật, chất xơ.. . Nên thực hiện 6 tháng, nếu can thiệp bằng chế độ ăn thất bại thì cần phải dùng thuốc.

1.5.2 Điều trị hội chứng tăng Lipid máu bằng thuốc

Chỉ kết hợp dùng thuốc khi đã điều chỉnh bằng chế độ ăn không hiệu quả và khi Cholesterol ở mức > 250 mg/dl (6,5mmol/l) Hoặc Triglycerid >200 mg/dl (2,3 mmol/1), hoặc cả hai đều cao [17].

* Thuốc tân dược [3].

Mục đích là làm hạ Lipid trong huyết tương bằng cách giảm sản xuất hoặc tăng đào thải.

-Làm giảm hấp thu và tăng thải trừ Lipid: Cholestyramin (Questran); Colestipol (Colestid); Neomycin. Các thuốc này có tính hấp thụ mạnh, tạo phức với acid mật, làm giảm khả năng nhũ hoá Lipid ở ruột, tăng chuyển hoá Cholesterol thành acid mật. Chúng còn làm tăng số lượng và hoạt tính LDL- Receptor trên màng tế bào.

-Ảnh hưởng đến sinh tổng hợp Lipid:

• Dẫn xuất của acid fibric: Clofibrat (Lipavlon); Bezafibrat (Bezalip, Befizal); Fenofibrat (Lypanthyl, Secalip); Gemfibrozil (Lopid, Lipur).. .

• Dẫn xuất Statin: Lovastatin (Mevacor); Pravastatin (Vasten, Elisor); Simvastatin (Lodales, Zocor).. . Chúng ức chế HMG-CoA reductase dẫn tới giảm tổng hợp CH, tăng sinh LDL-Receptor trên màng tế bào.

• Acid nicotinic (Vitamin pp, Vitamin B3): Có tác dụng hạ Lipoprotein máu do làm tăng sinh LDL- Receptor và ức chế sự tích tụ AMP trong mỡ dẫn đến giảm hoạt tính Triglicerid lipase làm giảm LDL-Cholesterol. Probucol (Lorelco, Lurselle): Ngăn cản quá trình oxy hoá của LDL.

• D-Thyroxin: Tăng chuyển Cholesterol thành acid mật và tăng thải Sterol qua phân.

* Thuốc đông dược Ở Việt Nam, đã có một số chế phẩm Đông dược nhưng chưa nhiều và phạm vi sử dụng chưa phổ biến:

-Viên nang Bidentin (hỗn hợp Saponin chiết từ rễ Ngưu tấ t). Thành phẩm của Viện dược liệu, XNDP 25. Chỉ định: Điều trị chứng tăng Cholesterol huyết, vữa xơ động mạch, tăng huyết áp.

-Viên Cholestan (thành phần chính là tinh dầu Nghệ) Của XNDP 25. Chỉ định: Bệnh vữa xơ động mạch, thận hư nhiễm mỡ, viêm túi mật.. .

-Ngoài ra, có một số công trình nghiên cứu sau:

+ Nguyễn Hoàng đã bào chế viên Diosgin (chứa 0, lg hỗn hợp Saponin) Chiết từ Nần Nghệ. Chỉ định: Bệnh tăng Cholesterol huyết.

+ Nguyễn Văn Đồng và cộng sự (Trường ĐH Dược Hà Nội) Đã thử tác dụng của một số vị thuốc: Xuyên khung, Hồng hoa, Đương quy, Hy thiêm, Giá đậu xanh.. ., một số bài thuốc như: H₃LIM, Tứ vật thang, Huyết phủ trục ứ thang,.. . Đã thu được những kết quả bước đầu về hạ Lipid và chống đông máu.

72. Đại cương về chống đông máu và tiêu fibrin.

2.1 Quá trình đông máu và hệ thống chống đông máu.

Quá trình đông máu và chống đông máu là quá trình phức tạp mà cả hai cùng xảy ra song song tiến triển với hai mục đích khác nhau: Đông máu nhằm mục đích cầm máu khi chảy máu và chống đông máu nhằm mục đích ngăn cản đông máu lan tràn, tiêu cục máu để lưu thông máu khi mạch đã phục hồi.

2.1.1 Quá trình đông máu.

Quá trình đông máu là hệ thống nhiều phản ứng hoá học với sự tham gia của các yếu tố đông máu (của huyết tương, tiểu cầu và tổ chức). Bình thường, các yếu tố đông máu tồn tại ở dạng không hoạt động, khi xuất hiện một yếu tố bất thường (chất ngoại lai, tổn thương mạch.. .) Chúng được hoạt hoá một cách trình tự theo kiểu bậc thang để cuối cùng tạo thành cục máu đông.

Có 12 yếu tố đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã theo bản Danh pháp Quốc tế năm 1954. Hai yếu tố mới: Prekallikrein và HMW Kininogen mới được chấp nhận nhưng chưa có số La Mã. 8 yếu tố II, VII, IX, X, XI, XII, XIII, prekallikrein là những zymogen nghĩa là những protein có hoạt tính men; 3 yếu tố V, VIII, HMW Kininogen là những đồng yếu tố (co-factor) Có tác dụng làm tăng tốc độ phản ứng; Yếu tố I (fibrinogen) Là cơ chất (Substrat); Yếu tố IV là Ca₂+

Theo Howell, quá trình đông máu chia làm 3 giai đoạn: (Sơ đồ 2)

-Giai đoạn 1: Là giai đoạn hình thành Thromboplastin, chất xúc tác cho sự biến đổi Prothrombin thành Thrombin. Giai đoạn này kéo dài khoảng 5 phút, máu vẫn ở thể lỏng. Trong giai đoạn này, các yếu tố VII, IX, XI được hoạt hoá theo dây chuyền.

-Giai đoạn 2: Hình thành Thrombin (IIa) Từ Prothrombin (II) Dưới tác dụng của yếu tố Xa với sự có mặt của Ca₂+ Và được gia tốc khi có yếu tố V và phospholipid.

-------------------------------------

MỤC LỤC

PHẦN I: ĐẶT VẤN ĐỂ

PHẦN II: TỔNG QUAN

1. Đại cương về lipid

1.1. Thành phần và vai trò của Lipid

1.2. Lipoprotein và sự vận chuyển Lipid

1.3. Cholesterol

1.4. Bệnh căn tăng lipid máu

1.5. Điều trị bằng lipid máu

2. Đại cương về chống đông máu và tiêu Fibrin

2.1. Quá trình đông máu và hệ thống chống đông máu

2.1.1 Quá trình đông máu

2.1.2 Quá trình tiêu Fibrin

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến lưu thông huyết mạch

2.3. Rối loạn hệ thống tiêu Fibrin

2.4. Thuốc chống đông máu và tiêu Fibrin

PHẦN III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

1. Đối tượng nghiên cứu.

2. Phương pháp nghiên cứu

2.1 Xử lý và chế biến dược liệu

2.2 Lấy huyết tương người

2.3 Phương pháp thử Invitro

2.4 Phương pháp thử Invitro

2.5 Phương pháp xác định các chỉ số

2.6 Phương pháp xử lý kết quả

3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét

3.1 Thử tác dụng Invitro của thuốc trên huyết tương người

3.2 Thử tác dụng Invitro của thuốc trên chuột cống

3.3 Tổng hợp kết quả ảnh hưởng của thuốc tới các chỉ số

4. Nhận xét tổng quát và bàn luận

PHẦN IV: KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

----------------------------------------

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ môn Bào chế-Trường ĐH Dược Hà Nội-Thực tập Bào chế-1998. Tr-97

2.Bộ môn Dược học cổ truyền-Trường ĐH Dược Hà Nội-Dược học cổ truyền-1998. Tr 106,108,109,117,121.

3. Bộ môn Dược lý-Trường ĐH Y Khoa Hà Nội-Dược lý học 1998. Tr-437,455.

4. Bộ môn Hoá sinh-Trường ĐH Dược Hà Nội-Bài giảng Sinh hoá II-1996. Tr-95,100,234.

5. Bộ Y tế-Dược điển Việt Nam I, tập 2-Nhà xuất bản Y học 1983. Tr-45,135,150,180,314,379.

6. Bộ Y tế-Phiếu kỹ thuật xét nghiệm sinh hoá-in lần thứ nhất-Hà Nội 1976.

7. Bộ Y tế-Thuốc và biệt dược-Hà Nội 2000. Tr-241,270.

8. Hoàng Bảo Châu-Thuốc cổ truyền và ứng dụng lâm sàng-NXB Y học 1999. Tr-384,408,409,410,541,543.

9. Quan Thế Dân-Điều trị bệnh tim mạch ở người cao tuổi bằng Đông y-Sức khoẻ và đời sống.Số 103/2000. Tr-12.

10. Nguyễn Văn Đồng-Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ lipid máu của một số dược liệu-Luận án PTS .1995. Tr-110,111.

11. Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương-Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng-NXB Y học 1999. Tr-294,295,299,300.

12. Trần Văn Kỳ-Dược học cổ truyền-NXB TP Hồ Chí Minh-1992. Tr-138,145,171,173.

13. Đỗ Tất Lợi-Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam-NXB Y học 1999. Tr-41,55,65,654,706,837

14. Nguyễn Ngọc Minh, Nguyễn Đình Ái-cẩm nang cầm máu, đông máu-Kỹ thuật và ứng dụng trong chẩn đoán lâm sàng-NXB Y học 1997. Tr-376,377,639,642.

15. Thạch Nguyễn, Dayi Hu, Shigeru Sai to... Các vấn đề phức tạp trong tim mạch-NXB Trẻ Kiến thức ngày nay-2000. Tr-36,37,38.16. Đặng Hanh Phức-Vữa xơ huyết khối: Một cách điều trị mới-Thông tin Dược lâm sàng.l/2000.Tr-8.

17. Nguyễn Xuân Thắng-Receptor màng tế bào và tác dụng của thuốc-NXB Y học 1998.Tr-322.

18. Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác-Hải Thượng Y Tông tâm lĩnh-Tập 1-NXB Y học 1998.Tr-517-520.

19. Trường ĐH Dược Hà Nội-Thực hành Dược khoa tập 1-NXB Y họcl 971. Tr-313,335.

20.Viện y học dân tộc Thượng Hải-380 bài thuốc Đông y hiệu nghiệm-NXB Thanh Hoá-1990. Tr-106.

21. Vũ Đình Vinh, Đặng Hanh Phức, Đỗ Đình Hồ-Kỹ thuật y sinh hoá-Trường Đại học quân y-1974. Tr-132,153.

22. Trần Minh Vĩnh-Nghiên cứu sản xuất thuốc hoạt huyết CMo phục vụ phòng và chữa bệnh phóng xạ-Đề tài cấp nhà nước-1988-1990.

23. H.Greten, P.D.Lang, G. Schettler-Lipoproteins and Coronary Heart Disease-NewYork-1980. Pg-10.

24. Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (Volum I)-Chemical industry press Beijing, China 1997-Pg 38,139,159,220. 

----------------------------------

Keyword: download,khoa luan tot nghiep,duoc si,nghien cuu,tac dung,chong dong mau,va ha lipid mau,cua bai thuoc,dao hong tu vat thang,tran thi thu hien 

linkdownload: KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ HẠ LIPID MÁU CỦA BÀI THUỐC ĐÀO HỔNG TỨ VẬT THANG