khoa luan tot nghiep,duoc si,khao sat ham luong,acid folic,trong mot so,che pham,chua sat ii,va acid folic,do viet nam,san xuat,le van san
KHẢO SÁT HÀM LƯỢNG ACID FOLIC TRONG MỘT SỚ CHÊ PHẨM chứa sắt II VÀ ACID FOLIC DO VIỆT NAM SẢN XUẤT
ĐẶT VẤN ĐỂ
Thiếu máu dinh dưỡng là tình trạng bệnh lỷ xảy ra khi lưọfng hemoglobin trong máu giảm thấp hơn bình thường do thiếu một hay nhiều chất dinh dưỡng cần thiết cho quá trình tạo máu. Theo số liệu điều tra trong nước và trên thế giới thì thiếu máu dinh dưỡng rất phổ biến. Trung bình có khoảng 30% dân số thế giới bị thiếu máu. Những đối tượng hay bị thiếu máu nhất là trẻ em và phụ nữ có thai, ở Việt Nam có đến 60% trẻ em trong độ tuổi từ 6 - 24 tháng và khoảng 30-50% phụ nữ có thai bị thiếu máu [12], [14].
Thiếu máu có thể gây ra do nhiều nguyên nhân khác nhau: Do kỷ sinh trùng, do mất máu, do bệnh lý về huyết sắc tố, hay do thiếu dinh dưỡng.. . Trong đó thiếu sắt, thiếu acid folic, thiếu vitamin B12 là phổ biến hơn cả.
Hiện nay, trên thị ti-ường thuốc Việt Nam lưu hành nhiều loại thuốc nhập ngoại và thuốc sản xuất trong nước dùng để điều trị thiếu máu, phổ biến là các dạng thuốc có sự kết hỢp của sắt (dạng Fe2+) Và acid folic. Tuy nhiên, acid folic là dược chất không bền vững dễ bị suy giảm hàm lượng khi kết hợp với sắt dẫn tới chất lượng thuốc khó đảm bảo [2], [11].
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát hàm lượng acid folic trong một số chế phẩm chứa sát II và acid folic do ViệtNam sản xuất
Vói các mục tiêu sau;
1. Khảo sát các điều kiện để định lượng acid folic bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
2. Định lượng acid folic trong một số chế phẩm chứa sắt II và acid folic do Việt Nam sản xuất.
PHẦN 1: TỔNG QUAN.
1.1. Đại cưoiig về acid folic.
1.1.1. Công thức hoá học và nguồn gốc [2], [16], [21].
* Nguồn gốc:
Nguồn gốc tự nhiên: Acid folic có nhiều trong thức ăn có nguồn gốc thực vật cũng như động vật. Nó có nhiều trong gan, thận, trong các loại đậu, trong các loại rau (rau dền, xà lách, súp lơ,.. .), trong sữa gạo men bia.. . Vi khuẩn đường ruột cũng có khả năng tổng hợp ra một lượng lớn acid folic.
Nguồn gốc tổng hợp: Acid folic chủ yếu được tổng hợp bằng phương pháp tổng hợp hoá học. Hoà tan aldehyd 2,3 - dibromopropionic trong hỗn họfp dung môi nước và ethanol hay dioxan. Cho vào dung dịch này với cùng số mol 2,4,5-tri-amino-6-hydroxy pyrimidin và acid para aminobenzoylglutamic.
Duy trì pH khoảng 4 bằng cách thêm kiềm trong xuất quá trình phản ứng.
Nhu cầu hàng ngày: Với người lớn là 180-200 |ig, với phụ nữ có thai cần khoảng 400 |Lig.
1.1.2. Tính chất [2], [16], [21].
* Tính chất vật lý.
Bột kết tinh màu vàng hay vàng cam. Dễ bị phân huỷ bởi ánh sáng, nước sôi, dung dịch acid, dung dịch kiềm, chất oxy hoá hay chất khử. Dễ hút ẩm, không tan trong nước, cloroform, ether, dễ tan trong các dung dịch kiềm, các dung dịch acid loãng (HCl, H-. S04.. .) Làm dung dịch có màu vàng.
* Hoá tính.
Acid folic có tính chất lưỡng tính vừa có tính acid vừa có tính base.
-Tính acid: Do nhóm carboxylic và nhóm hydroxy phenol mang lại. Vì vậy acid folic dễ tan trong dung dịch kiềm. Tác dụng với muối kim loại tạo ra muối mới.
-Tính base: Do các nguyên tử nitơ mang lại. Tuy nhiên acid folic có tính base yếu. Tác dụng với acid mạnh (HCl, HiS04,.. .) tạo muối mới.
Do vừa có tính acid vừa có tính base nên khi tác dụng với các muối kim loại tạo ra muối dạng phức chất.
Acid folic rất dễ bị phân huỷ, mất hoạt tính dưới tác dụng của ánh sáng, chất oxy hoá, chất khử, acid, kiềm và khi đun nóng. Vì vậy, acid folic cũng như các dạng bào chế của nó phải bảo quản tránh ánh sáng. Tránh tiếp xúc với chất oxy hoá hay chất khử. Sản phẩm phân huỷ là acid pteridin carboxylic chất này có huỳnh quang màu xanh da trời dưới ánh sáng tử ngoại.
Dựa vào tính chất này dể định tính và định lượng acid folic bằng phương pháp đo huỳnh quang. - Tính oxy hoá thuận nghịch: Liên kết đôi giữa vị trí 7 và 8 rất dễ cộng hợp hydro thành sản phẩm không màu, ứng dụng để định tính acid folic.
1.1.3. Dược động học:
Acid folic trong tự nhiên tồn tại dưới dạng polyglutamat. Nó được hấp thu chủ yếu ở đoạn đầu của ruột non, vào cơ thể nó được thuỷ phân nhờ enzym carboxypeptidase, bị khử với DHF reductase ở niêm mạc ruột và methyl hoá tạo MDHF chất này được hấp thu vào máu. Sau khi hấp thu thuốc phân bố nhanh vào các mô trong cơ thể, vào được dịch não tuỷ, nhau thai và sữa mẹ. Thuốc được tích luỹ chủ yếu ở gan và được tập chung trong dịch não tuỷ.
1.1.4. Cơ chế tác dụng:
Trong cơ thể acid folic được khử thành tetrahydrofolat là coenzym của nhiều quá trình chuyển hoá:
- Tham gia tổng hợp các nucleotid có nhân purin và pyrímidin do đó ảnh hưởng tới DNA. Khi có vitamin c acid folic được chuyển thành leucovorin là chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA và RNA.
- Chuyển serin thành glycin với sự tham gia của vitamin B6.
- Chuyển deoxyuridylat thành thymidylat để tạo DNA-thymin.
- Đặc biệt acid folic là yếu tố không thể thiếu được cho tổng hợp nucleoprotein và tạo hồng cầu bình thường. Thiếu acid folic gây ra thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ giống như thiếu máu do thiếu vitamin B12.
1.1.5. Chỉ định:
Phòng và điều trị các tmờng hợp thiếu acid folic như thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, thiếu máu tan máu. Bổ xung acid folic cho người đang điều trị bằng các thuốc kháng acid folic (methotrexat...), đang điều trị thuốc chống động kinh hydantoin, bệnh nhân sốt rét, phụ nữ mang thai hay khi nhu cầu acid folic tăng lên.. .
1.1.6. Tác dụng không mong muốn:
Nói chung acid folic dung nạp tốt. Có thể gặp ngứa nổi ban, mày đay hoặc rối loạn tiêu hoá khi dùng thuốc. Tuy nhiên, rất hiếm gặp.
1.1.7. Chống chỉ định và thận trọng:
Không được dùng acid folic riêng biệt hay dùng phối hợp vói vitamin BI2 vói liều không đủ để điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ khi chưa chẩn đoán được chắc chắn vì nó có thể che lấp mức độ ứiiếu thực sự vitamin B12 trong bệnh thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu vitamin B12.
Mặc dù acid folic có thể gây ra đáp ứng tạo máu ở người bị bệnh thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu vitamin BI2 nhưng vẫn không dùng nó một cách đơn độc vì nó có thể thúc đẩy thoái hoá tuỷ sống bán cấp.
Cần thận trọng ở người bệnh có thể bị khối u phụ thuộc folat.
1.1.8. Liều lượng và cách dùng:
* Điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.
+ Người lớn và trẻ em trên 1 tuổi:
- Khởi đầu: Uống 5 mg/ngày trong 4 tháng, tiirờng hợp kém hấp thu có thể cần 15 mg mỗi ngày.
- Duy trì: 5 mg cứ 1 - 7 ngày 1 lần tuỳ theo tình trạng bệnh.
+ Trẻ em dưới 1 tuổi 500 fxg/kg/ngày.
* Bổ xung cho phụ nữ có thai: Trung bình 200 - 400 fig/ngày.
Những phụ nữ đã có tiền sử mang thai lần tmớc mà thai nhi bị bất thường Ống tuỷ sống, thì có nguy cơ cao bị mắc lại tương tự ở lần mang thai sau.
Những phụ nữ này nên dùng 4 - 5 mg acid folic mỗi ngày bắt đầu từ trước khi mang thai và tiếp tục suốt ba tới tháng đầu thai kỳ.
1.1.9. Tương tác thuốc [6], [16].
- Sulfasalazin làm giảm hấp thu acid folic.
- Thuốc tránh thai đường uống làm giảm chuyển hoá của acid folic gây giảm acid folic ở mức độ nhất định.
- Acid folic làm giảm nồng độ thuốc chống co giật trong huyết thanh.
- Co-trimoxazol làm giảm tác dụng điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ của acid folic.
- Ngoài ra một số thuốc kháng folat như aminopterin, methotrexat, pyrimethamin... Có thể gây thiếu hụt folat.
1.1.10. Các phương pháp định lượng acid folic.
Hiện nay, trong dược điển một số nước sử dụng hai phương pháp định lượng acid folic đó là phương pháp đo quang và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
* Phương pháp đo quang [15], [19], [20].
Nguyên tắc: Định lượng acid folic trong chế phẩm thông qua việc đo độ hấp thụ của phức màu tạo thành giữa acid folic và N- (l-naphthyl) -N’- diethylene diamin oxalat trong mẫu thử và mẫu chuẩn. Từ đó tính được hàm lương acid folic trong chế phẩm.
* Phương pháp định lượng acid folic bằng HPLC [13], [17], [18], [22].
11.2. Đại cương về Fe2+
1.2.1. Nguồn gốc:
Sắt có trong nhiều loại thức ăn có nguồn gốc động vật như các loại thịt, cá, lòng đỏ trứng, gan.. . Sắt cũng có trong các loại thức ăn có nguồn gốc thực vật nhưng hàm lượng thường thấp hơn và khó hấp thu hơn.
1.2.2. Các dạng sắt II thường dùng trong bào chế:
Để bổ xung sắt người ta thường dùng dưới một số dạng sau:
Sắt II Sulfat, sắt II fumarat, sắt II gluconat, sắt II aminoat.. .
Sắt dextran (dạng thuốc tiêm).
1.2.3. Dược động học [6], [9].
- Bình thường sắt được hấp thu ở tá tràng và đầu gần hỗng tràng.
- Tại một: Được gắn với apofenitin để tạo ứiành fenitin đi vào máu.
- Trong máu: Ferritin nhả sắt và sắt được gắn với ò-glycopatein, chất vận chuyển sắt đặc hiệu gọi là transferritin, sau đó sắt được chuyển tới các mô như tuỷ xương, một phần được dự trữ phần còn một phần tạo hồng cầu và các enzym.
- Sắt được dự trữ chủ yếu dưới hai dạng là fenitin và hemosidenin, khoảng 90% sắt đưa vào cơ thể được thải ra ngoài qua phân.
- Tại các mô: Sắt được đưa vào trong tế bào nhờ transferritin receptor ở màng tế bào. Nhờ quá trình nhập bào, phức hợp transferritin receptor đi vào trong tế bào và giải phóng ion sắt, transferitin quay lại màng tế tiếp tục làm nhiệm vụ vận chuyển sắt.
- Hấp thu sắt phụ thuộc vào lượng sắt dự trữ nhất là ferritin ở niêm mạc ruột và tốc độ tạo hồng cầu của cơ thể.
1.2.4. Chỉ định [6], [14].
Phòng và điều trị bệnh thiếu máu do thiếu sắt như: Sau khi cắt dạ dầy, hội chứng suy dinh dưỡng, phụ nữ mang thai và cho con bú, chảy máu kéo dài do trĩ, giun móc,..
81.2.5. Chống chỉ định [6].
- Mẫn cảm với sắt.
- Cơ thể thừa sắt: Bệnh mô nhiễm sắt, bệnh hemosiderin và bệnh thiếu máu tan máu.
- Hẹp thực quản, túi cùng đường tiêu hoá.
- u ác tính.
1.2.6. Thận trọng [6].
Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh có nghi ngờ loét dạ dày, viêm ruột hồi, hoặc viêm loét ruột kết mạn. Thận trọng khi dùng cho người già và người có chuyển vận ruột chậm, trẻ em dưới 12 tuổi.
1.2.7. Tác dụng không mong muốn [6].
Có một số phản ứng phụ ở đường tiêu hóa như đau bụng buồn nôn, nôn, táo bón.. . Nhưng không thường xuyên.
1.2.8. Cách dùng và liều dùng [6], [23].
Thuốc được hấp thu tốt hơn nếu uống khi đói nhưng có khả năng gây kích ứng niên mạc dạ dày nên thường uống ti-ước khi ăn 1 h hoặc sau khi ăn 2 h với khoảng 1/2 cốc nước và không nhai.
* Người lớn:
Bổ xung cho chế độ ăn:
Nam: 10 mg (sắt nguyên tố) / ngày
Nữ (19-51 tuổi): 15 mg/ ngày
Điều trị: 2-3 mg sắt nguyên tố/ kg/ngày chia làm 2-3 lần. Sau khi lượng hemoglobin trở lại bình thường tiếp tục điều trị thêm 3-6 tháng nữa.
* Trẻ em:
Bổ xung cho chế độ ăn:
Dưới 12 tháng tuổi: 6 mg/ ngày
I-10 tuổi: 10 mg/ngày
II-18 tuổi: (nữ): 15 mg/ngàyĐiều trị:
Trẻ nhỏ: 10-25 mg chia làm 3-4 lần/ngày 6 tháng - 2 tuổi: 6 mg/kg/ngày chia làm 3-4 lần 2-12 tuổi: 3 mg/kg/ngày chia làm 3-4 lần
* Đối với phụ nữ có thai:
Bổ xung cho chế độ ăn 30 mg/ngày
Điều trị: 60-100 mg/ ngày chia làm 3-4 lần
1.2.9. Tương tác thuốc [6].
- Tránh phối hợp với ofloxacin, ciprofloxacin, norfloxacin.
- Không uống đồng thời với antacid như: CaCOj, Na2C03, nước chè.. .
- Tạo phức chelat với các tertracyclin, giảm hấp thu penicilamin, levodopa, methyldopa, các quinolon.. . Hormon tuyến giáp, muối kẽm.
1.3. Tổng quan vê phương pháp sác ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) [3], [4].
1.3.1. Khái niệm về HPLC.
Sắc ký lỏng hiệu năng cao đôi khi còn được gọi là sắc ký lỏng áp suất cao là kỹ thuật phân tích dựa trên cơ sở của sự phân tách các chất trên một pha tĩnh chứa trong cột, nhờ dòng di chuyển của pha động dưới áp suất cao.
1.3.2. Máy HPLC.
Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao gồm các bộ phận sau: Bình chứa pha động, bơm cao áp, hệ tiêm mẫu, cột sắc ký, detector, máy tính hay máy phân tích hoặc máy ghi.
Bơm cao áp: Có chức năng tạo áp suất cao để đẩy pha động từ bình dung môi qua hệ sắc ký. Bơm cao áp cần tạo được áp suất cao 3000-6000 psi (250-500 atm), lưu lượng bơm khoảng từ 0,1-10 ml/phút, không bị ăn mòn với các thành phần trong pha động, có tốc độ bơm không thay đổi.
Hệ tiêm mẫu: Có thể dùng bơm tiêm để tiêm mẫu vào cột. Phương pháp phổ biến là dùng van tiêm mẫu có vòng chứa mẫu có dung tích xác định và (nam): 12 mg/ngày.
Một số máy HPLC có hệ tiêm mẫu tự động.
* Cột, pha tĩnh, pha động:
- Cột: Cột được dùng phổ biến là cột bằng thép không gỉ, thông thường có chiều dài từ 10-30 cm, đường kính trong từ 1- 4,6 mm.
- Pha tĩnh: Pha tĩnh thường là silicagel hoặc silicagel có bao một lớp mỏng chất hữu cơ hoặc liên kết hoá học với các nhóm hữu cơ.
+ Nếu pha tĩnh là silicagel có bao một lớp mỏng chất hữu cơ hoặc liên kết hoá học với các nhóm hữu cơ thì các chất được phân tách theo cơ chế phân bố nên được gọi là sắc ký phân bố.
+ Khi sử dụng silicagel, nhôm oxyd hoặc polyme xốp thuần tuý tớiì các chất được phân tách ứieo cơ chế hấp phụ nên được gọi là sắc ký hấp phụ.
+ Nếu pha tũih là nhựa trao đổi ion thì gọi là sắc ký trao đổi ion.
+ Nếu pha tĩnh là các gel thì ta có sắc ký loại cỡ.
- Pha động:
Pha động có thể là dung môi đơn hay hỗn hợp dung môi. Người ta có thể thay đổi độ phân cực của pha động bằng cách thay đổi tỷ lệ các thành phần dung môi trong hỗn hợp.
Tuỳ thuộc vào việc sử dụng pha tĩnh và pha động người ta phân chia sắc ký phân bố thành hai loại:
Sắc ký pha thuận:
- Pha tĩnh: Phân cực
- Pha động: Ít phân cực
Sắc kỷ pha đảo:
- Pha tĩnh: Ít phân cực
- Pha động: Phân cực
Trong kiểm nghiệm thuốc bằng phương pháp HPLC, sắc ký pha đảo được sử dụng phổ biến nhất.
* Detector: Là bộ phận phát hiện và đo các tín hiệu sinh ra khi có chất ra khỏi cột và các tín hiệu này được ghi trên sắc đồ. Các loại detector dùng phổ biến hiện nay: Detector UV-VIS có bước sóng tự chọn (phổ biến nhất), detector đo chỉ số khúc xạ, detector huỳnh quang,điện hoá.
1.3.3. Các thông số đặc trưng của quá trình sác ký.
* Thời gian lưu (t^): Là thời gian kể từ khi chất cần phân tích được bơm vào cột cho tới khi nó được phát hiện ở nồng độ cực đại. Trong cùng một điều kiện sắc kỷ thời gian lưu của mỗi chất là hằng định và đặc trưng cho chất đó.
* Thời gian chết (tợ): Là thời gian lưu của chất không bị lưu giữ nghĩa là tốc độ di chuyển của nó bằng tốc độ di chuyển trung bình của các phân tử dung môi.
--------------------------------------
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cưcmg về acid folic
1.1.1. Công thức hoá học và nguồn gốc
1.1.2. Tính chất
1.1.3. Dược động học
1.1.4. Cơ chế tác dụng
1.1.5. Chỉ định
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
1.1.7. Chống chỉ định và thận trọng
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
1.1.9. Tưoíng tác thuốc
1.1.10. Các phương pháp định lượng acid folic
1.2. Đại cương về Fe2+
1.2.1. Nguồn gốc
1.2.2. Các dạng sắt II thường dùng trong bào chế
1.2.3. Dược động học
1.2.4. Chỉ định
1.2.5. Chống chỉ định
1.2.6. Thận trọng
1.2.7. Tác dụng không mong muốn
1.2.8. Cách dùng và liều dùng
1.2.9. Tương tác thuốc
1.3. Tổng quan về phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
1.3.1. Khái niệm về HPLC
1.3.2. Máy HPLC
1.3.3. Các thông số đặc trưng của quá trình sắc ký
1.3.4. Các phương pháp định lượng bằng HPLC
1.4. Một số chê phẩm chứa sắt và acid folic lưu hành trên thị trường do Việt Nam sản xuất
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Đới tượng, nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.2. Nguyên vật liệu
2.1.3. Phưomg pháp nghiên cứu
2.2. Kết quả thí nghiệm và nhận xét
2.2.1. Kết quả khảo sát các điều kiện sắc ký
2.2.2. Khảo sát độ phù hợp của hệ thống sắc ký
2.2.3. Khảo sát sự tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic acid folic
2.2.4. Khảo sát độ chính xác của phương pháp
2.2.5. Khảo sát độ đúng của phương pháp
2.2.6. Kết quả định lượng acid folic trong một số chế phẩm đã lấy mẫu
2.3. Bàn luận
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XƯÂT
3.1. Kết luận
3.2. Đề xuất
------------------------------------------
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ Môn Dược Lực (2004), Dược lý học, Trưòng đại học Dược Hà Nội.
2. Bộ Môn Hoá Dược (2002), Hoá Dược,Tr 65-67, Trường đại học Dược Hà Nội.
3. Bộ Môn Hoá Phân Tích (1998), Hoá phán tích I, II. Trường đại học Dược Hà Nội.
4. Bộ Môn Hoá Phân Tích (2004), Kiểm nghiệm thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội.
5.Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam III, nhà xuất bản Y học.
6. Bộ y tế (2004), Dược thư quốc gia Việt Nam, nhà xuất bản Y học Tr.866-870.
7. Bộ Y Tế, Cục Quản Lý Dược (2006), ""Bảng tham khẩo giá thuốc đợt 75-88
8. Vũ Thị Thu Giang (2001), “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ bào chế viên nén sắt II suựat-acid folic”, luận văn thạc sĩ dược học, Tr 8-18.
9. Nguyễn Trung Hiếu, (2002)” Nghiên cứu ứng dụng phương pháp phun đông tụ trong kĩ thuật bào chế viên nén sắt I I Sulfat-acid folic’", Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ Dược học , Trường đại học Dược Hà nội.
10. Lê Quang Toàn(1996), sản xuất các vitamin .Tài liệu sau đại học , Trường đại học Dược Hà Nội.
11. Hà Lê Trang (2000), ''Nghiên cứu một sô yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nén sắt (II) Sulfat-acid folic', luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học, trường Đại Học Dược Hà Nội.12. Viện Dinh Dưỡng (1-2003): Tài liệu ''Phòng chông thiếu máu dinh dưỡng”
13. Viện Kiểm Nghiệm (2001), thông báo kiểm nghiệm tháng 1-2001, Tr 3-6.
14. Bạch Quốc Tuyên (1991), “Đại cương về thiếu máu” Bách khoa thư bệnh học, trung tâm biên soạn từ điển bách khoa Việt Nam Tr 140-144.
TÀI LIỆU NƯỚC NGOÀI (9)
15. European Pharmacopoeia fouth Edition, p 1216-1247.
17. Pharmacopoeia of the people’s republic of China (2000), p 263-264.
19. The Japanese pharmacopoeia XIV, p 490-491.
20. The Korean Pharmacoloeia Eighth edition, p 330-331. 2Ỉ. The Merck index, 12“’ edition (1996).
22. The united states pharmacopoeia 28 (2005), p 2313-2314, p 870-871.
23. William and Wilkins (1992), Clinical pharmacy and therapeutics, sedition, p 703-705.
-------------------------------------------
keyword: download,khoa luan tot nghiep,duoc si,khao sat ham luong,acid folic,trong mot so,che pham,chua sat ii,va acid folic,do viet nam,san xuat,le van san
linkdownload: KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Nhận xét
Đăng nhận xét