luan an tien si y hoc,chuyen nganh, sinh ly hoc,nghien cuu, xay dung, panel lympho, va bo san pham, chan doan, khang nguyen, hoa hop mo lop i, thai hong ha

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Phân tử HLA (Human Lymphocyte Antigen) Được kiểm soát bởi hệ thống gien nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6, thuộc thành phần của một vùng gien mã hóa cho phân tử thuộc nhóm phức hợp hòa hợp mô chính: MHC (Major Histocompatility Complex) Chịu trách nhiệm trong việc giúp cho hệ thống miễn dịch nhận định cái gì của ta và không phải của ta trong đáp ứng miễn dịch.

Phân tử HLA được ghi nhận hiện diện hầu hết trên các tế bào trong cơ thể ngoại trừ hồng cầu. Do đó, việc nhận dạng phân tử này, hầu như liên quan đến vấn đề xác định tính đặc thù của mô trên mỗi cá thể. Điểm qua lịch sử nghiên cứu phát hiện HLA, chúng ta thấy:

• HLA-A02, HLA-A28 là 2 KN HLA đầu tiên được Jean Dausset ghi nhận vào năm 1958.

• 5 năm sau, những khái niệm mơ hồ về tính đa kiểu hình của phân tử này được nhận định, đến năm 1963 Rose Payne và Walter Bodmer xác định được phân tử LA1, LA2, LA3 (HLA-A01, HLA-A02, HLA-A03).

• 1 năm sau, kỹ thuật độc tế bào ra đời đánh dấu một bước ngoặc quan trọng cho việc xác định phân tử HLA.

• Vào năm 1965 học thuyết về Allen của phân tử HLA được đề cập đến.

• Đến năm 1970, locus HLA-A và HLA-B được xác định.

• 1975, locus HLA-C được tìm thấy.

• 1977, HLA-D được xác định trên những tế bào thuộc nhóm homozygous, và đồng thời trong năm này phân tử HLA-DR được tìm thấy.

• 1984 người ta phát hiện mối liên quan giữa HLA và bệnh, HLA và vấn đề ghép tạng, cũng trong năm này phân tử HLA cuối cùng được xác lập, chính 6 là phân tử HLA-DQ.

• 1987 hàng loạt các kỹ thuật về huyết thanh học, sinh hóa và tế bào cũng như kỹ thuật xác định DNA được hoàn thiện dần.

• 1992 người ta dùng kỹ thuật PCR–SSO để định HLA và trong cùng năm này, người ta xác định được phân tử HLA-A lớp I (molecular) Và một số khái niệm về HLA-G, E …được nhận định rõ ràng hơn.

Như vậy, trải qua gần 5 thập niên, đầu tiên chúng ta có thể nói từ công trình nghiên cứu của Jean Dausset, những thành tựu trong việc nghiên cứu phân tử HLA đã đóng góp rất nhiều cho y học nói chung và ngành miễn dịch học nói riêng [100].

1.1. Khái quát về phân tử HLA:

Cụm gien HLA là một vùng chứa rất nhiều gien đa kiểu hình được sắp xếp tương đối gần nhau, trên một đoạn DNA dài khoảng 4000Kb nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6, chiếm khoảng 1/3000 khối lượng thông tin di truyền của cơ thể. Được chia làm nhiều lớp: I, II, III

1.1.1. Các gien lớp I:

Gồm 3 cụm gien quan trọng là HLA-A, HLA-B, HLA-C và một số cụm gien khác chưa được xác định rõ, trong đó có HLA-G xuất hiện lúc bắt đầu có thai trên các tế bào thuộc lá nuôi của nhau thai. Thứ tự, đi từ phần cuối đến tâm động của nhiễm sắc thể là HLA-A, HLA-C đến HLA-B. Mỗi cụm gien lớp I gồm 2 bộ gien, 1 bộ cho chuỗi nặng đa kiểu hình a nằm trên nhiễm sắc thể số 6 và 1 bộ mã cho chuỗi nhẹ ò hoàn toàn không đa kiểu hình, nằm trên nhiễm sắc thể số 15, sản phẩm của nó là phân tử ò2-microglobulin, sự kết hợp của 2 chuỗi này tạo nên phân tử HLA lớp I hoàn chỉnh.

Gien mã cho chuỗi a bao gồm 8 exon ngăn cách bởi 7 intron. Exon 1 mã cho trình tự tín hiệu, các exon 2,3,4 mã cho 3 lĩnh vực a1, a₂, a₃ của chuỗi (nằm bên ngoài bào tương), exon 5 cho phần xuyên màng và các exon 6,7,8 mã cho phần cuối cùng nằm bên trong bào tương của cùng chuỗi ấy [4] [53].

1.1.2. Các gien lớp II:

Các gien lớp II tương ứng với vùng HLA-D, được chia thành các dưới vùng chính là DR, DQ, và DP. Mỗi dưới vùng bao gồm một gien A và ít nhất là một gien B được biểu hiện. Sự kết hợp giữa 2 gien này mã cho phân tử HLA lớp II hoàn chỉnh. Nếu đi từ ngoài vào trong trung tâm thì thứ tự xuất hiện của các gien này như sau:

- Dưới vùng DR: Bao gồm 1 gien A đơn độc mang tên DRA, và 3 gien B (thường gặp nhất trong các loại DR) Mang tên DRB1, DRB5, DRB3 (hoặc DRB4), một số dưới vùng DR chỉ biểu hiện 1 gien B (như DR1 chỉ có DRB1), một số khác lại biểu lộ 2 gien B (như DR8 chứa DRB1 và DRB3; DR2 chứa DRB1 và DRB5). Một gien cũng thường gặp nhất trong các loại DR là DRB2, đây là gien giả và không được biểu lộ.

Gien giả mặc dù rất giống gien hoạt động về cấu trúc cơ bản nhưng chúng chịu một sự đột biến gien, vì thế ngăn cản sao chép và biểu lộ, 2 gien thường gặp là DRB1 và DRB3. Một đặc điểm của các KN HLA-DR là sự tổ chức thành các dưới nhóm như: KN HLA-DR3, -DR5, -DR6, -DR8 thuộc dưới nhóm DRw52 và HLA-DR4, -DR7, -DR9 thuộc dưới nhóm DRw53. Giải thích sự tổ chức này trên cơ sở gien học, cho thấy có sự mất cân bằng liên kết trong việc biểu lộ các phân tử HLA-DR: Alen DRB1 mã cho phân tử HLA-DR3, -DR5, -DR6 có khuynh hướng di truyền trong sự kết hợp với alen DRB3 mã cho phân tử HLA-DRw52, vì thế cá thể mang -DR3, hoặc -DR5 cũng có cả DRw52. Trong trường hợp -DR8, gien liên kết DRB1/DRB3 mã cho 1 chuỗi ò đơn độc mang cả -DR8 và DRw52. Sự lý giải này cũng ứng dụng cho cả dưới nhóm -DRw53, trong đó phân tử DR a ò4 mang KN -DRw53.

- Dưới vùng DQ: Bao gồm 2 bộ gien cho chuỗi a ò, một bộ chứa gien giả DQA2 và DQB2, một bộ khác chứa DQA1 và DQB1 mã cho chuỗi DQ a và DQ ò2 chuỗi gien này tạo nên phân tử DQ a ò hoàn chỉnh.

- Dưới vùng DP: Cũng bao gồm 2 bộ gien, 1 bộ chứa gien giả DPA2 và DPB2,1 bộ khác chứa DPA1 và DPB1 mã cho chuỗi DP a và DP ò tạo nên phân tử DP a ò hoàn chỉnh.

Các gien lớp II của mỗi chuỗi gồm 5 exon ngăn cách bởi 4 intron. Exon 1 mã cho các peptid tín hiệu. Exon 2 và 3 cho các lĩnh vực a1 và a₂ (cho chuỗi a) Hoặc ò1, và ò2 (cho chuỗi ò) Của phần nằm bên ngoài bào tương. Exon 4 cho cả mảnh xuyên màng lẫn phần bên trong bào tương, còn exon 5 không được sao chép và dịch mã ở protein cuối cùng. Các gien A mã cho các chuỗi nặng a lớp II và các gien B cho các chuỗi nhẹ ò. Các chuỗi sau này kết hợp với các chuỗi nặng trên tạo thành một heterodime a ò. Sự sắp xếp chung của các gien khác thuộc lớp II cũng tương tự như thế, riêng đối với DRB và DPB có thêm 1 exon, phụ mã cho các acid amin tận cùng bên trong bào tương.

Hai gien lớp II khác cũng nằm trong vùng gien HLA-D, giữa DQ và DP, là DNA và DOB. Tuy nhiên, chúng chỉ biểu lộ in vitro chứ chưa thấy biểu hiện in vivo và hiện nay, chức năng của chúng cũng chưa được hiểu rõ.

-------------------------------------------------------

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU

ĐẶT VẤN ĐỀ

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

NỘI DUNG TIẾN HÀNH

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Khái quát về phân tử HLA

1.1.1. Các gien lớp I

1.1.2. Các gien lớp II

1.1.3. Các gien lớp III

1.2 Haplotype và sự di truyền các gien HLA:

1.2.1. Haplotype:

1.2.2. Sự di truyền của hệ thống HLA

1.2.3. Sự mất cân bằng liên kết

1.3. Cấu trúc phân tử HLA

1.3.1. Cấu trúc phân tử HLA lớp I

1.3.2. Cấu trúc phân tử HLA lớp II

1.3.3. Sự phân bố của phân tử HLA

1.4. Chức năng của các phân tử HLA:

1.4.1. Chức năng của các phân tử HLA lớp I:

1.4.2. Chức năng của các phân tử HLA lớp II:

1.5. HLA-G:

1.6. Kiểu hình của phân tử HLA:

1.7. Mối liên quan giữa kiểu hình và kiểu gien của nhóm HLA:

1.8. Ý nghĩa sinh học của phân tử HLA trong lãnh vực y học:

1.8.1. Vai trò phân tử HLA trong ghép:

1.8.2. HLA trong nhân chủng học:

1.8.3. HLA trong pháp y

1.8.4. HLA và tính nhạy cảm bệnh lý

1.8.5. HLA trong truyền tiểu cầu

1.9 Các kỹ thuật để xác định phân tử HLA được ứng dụng hiện nay

1.9.1 Kỹ thuật độc tế bào

1.9.2 Kỹ thuật PCR

1.10 Tình Hình Nghiên Cứu HLA ở Việt Nam

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Đối tượng nghiện cứu để xây dụng dàn Panel

2.1.2. Đối tượng nghiện cứu để phân lập huyết thanh, tạo mẫu huyết thanhđơn đặc hiệu

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp tiếh hành lấy mẫu và xác định HLA các mẫu thử bằngkỹ thuật PCR-SSO

2.2.2. Phương pháp tạo Panel Lympho

2.2.3. Phuong pháp tạo bộ sinh phẩm chẩn đoán HLA bằng kỹ thuật độc tếbào Terasaki

2.2.4. Phương pháp kiểm chứng độ đặc hiệu và độ nhạy của kháng huyếtthanh, sau khi chiết tách

2.2.5. Bước đầu? Ng dụng sản phẩm trong việc chẩn đoán bệnh dầy dính cộtsống liên quan đến HLA- B27 51

2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Kết quả thu góp mẫu và kết quả HLA lớp I của 150 người tình nguyện

3.2. Kết quả tạo panel lympho trên 150 mẫu phân tích

3.3. Kết quả tạo bộ sinh phẩm từ quá trình chiết tách kháng thể kháng HLAlớp I từ máu âm đạo sản phụ sau khi sổ nhau

3.4. Kết quả kiểm chứng độ đặc hiệu và độ nhạy của kháng huyết thanh HLAlớp I chiết tách được

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm dàn panel HLA lớp I

4.2. Tỷ lệ và đặc điểm kháng huyết thanh kháng HLA lớp I

4.2.1. Về kháng huyết thanh kháng HLA-A

4.2.2. Về kháng huyết thanh kháng HLA-B

4.3. Về kỹ thuật xét nghiệm

4.4. Kiểm chứng

5. Ứng dụng

5.1 Dàn Panel HLA lớp I

5.2. Ứng dụng bộ sinh phẩm chẩn đoán HLA

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Kết luận

Kiến nghị

-----------------------------------------------------------

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT:

1. Vũ Triệu An và CS, (03/1996), “Kết quả nghiên cứu bước đầu về HLA-DRB1 ở người miền Bắc Việt Nam bằng phương pháp phân tích PCR-SSO”, Thông tin Y học Đại Học Y Hà Nội, 9, tr. 9-11.

2. Vũ Triệu An & CS, (2002), “Sự phân bố alen HLA-DR and DQB1 ở sắc tộc Mường tại Việt Nam”. Tạp chí nghiên cứu y học. Đại học Y Hà Nội, 4: 8-14

3. Trần Ngọc Dung, (2000), Nghiên cứu các thông số miễn dịch học phát hiện sớm tái phát ung thư vòm họng và kết hợp viên M sau xạ trị nhằm giảm tái phát, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội, tr. 6-12.

4. Trần Ngọc Dung, Phan thi Phi Phi, Tô Anh Dũng, Thái Hồng Hà, (1997), “HLA và bệnh ung thư vòm họng”, Thông báo khoa học, ISSN 0868.3034, tr. 104-110.

5. Trần Minh Hiếu, (2005), Xác định sự phân bố tỷ lệ của các locus HLA-A, HLA-B, HLA-DR ở người Việt Nam, Luận án chuyên khoa 2, Đại học Y Dược TP.HCM.

6. Bạch Khánh Hòa, (1990), Góp phần tìm hiểu hệ kháng nguyên bạch cầu ở Việt Nam, Luận án tiến sĩ y học, Đại Học Y Hà Nội, Hà Nội, tr. 33-35.

7. Hồ Quang Huy, (2000), “Xác định type HLA-A và B ở 91 người Kinh Việt Nam”, Tạp chí y học Tp Hồ Chí Minh, 13(3), tr. 24-31.

8. Đỗ Ngọc Liên, (1999), Miễn Dịch Học Cơ Sở, Nhà xuất bản Đại Học Quốc Gia Hà Nội, tr. 224-235.

9. Lê Hoàng Ninh, (1991), xác định cỡ mẫu trong các nghiên cứu sức khỏe, Nxb Y học, tr.1-25.

10. Phan Thị Phi Phi, (1991), “Ứng dụng một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán một số ung thư”, Y Học Việt Nam, Đặc san ung thư, tr. 123-129. 96

11. Phạm Hoàng Phiệt, (1995), Miễn dịch–Sinh lý bệnh, Nxb Y Học TP.HCM, tr. 69-78.

12. Bạch Quốc Tuyên và CS, (1974), “Vài nhận xét về phương pháp gây miễn dịch để tạo huyết thanh kháng bạch cầu HLA”, Một số công trình nghiên cứu khoa học chuyên khoa huyết học-truyền máu, tr. 72-77.

13. Bạch Quốc Tuyên và CS, (1974-1984), “Hệ thống HLA ở Việt Nam”, Một số công trình nghiên cứu khoa học chuyên khoa huyết học-truyền máu, tr.119-128.

TIẾNG ANH:

14. An Vu Trieu & al., (1997), “HLA-DR and DQB1 DNA poly-morphisms in a Vietnamese Kinh population from Hanoi”. European J. of Immunogenetics, 24, 345-56

15. Babbitt B.P., (1985), “Binding of immunogenic peptides to Ia histocompatibility molecules”, Nature, pp. 317-359.

16. Balasch J., (1981), “Effect of HLA antibodies on pregnancy”, Obstet Gynecol, 4, 57(4), pp. 444-6.

17. Baur M.P., Neugebauer M., Deppe H., et al., (1984), “Population analysis of the basis of deduced haplotypes from random families”. Histocompatibility testing. Berlin: Springer, : 333.

18. Beate Schiebl, (1987), “HLA typing – problem and solution”.

19. Beer A.E., (1987), “Immunology of Normal Pregnancy”, Immunology and allergy clinics of North America (Immunol. allergy clin. North Am.) ISSN 0889-8561, Elsevier, Philadelphia, PA, ETATS-UNIS.

20. Behar E., (12/1991), “Anti – idiotypic IgM antibodies to anti – HL A class I antibodies”, Am J Reprod Immunol, 26(4), pp. 143-6. 97

21. Bellati U., (1989), “HLA– alloimmunization in pregnancy”, Fetal Ther, 4 Supply 1, pp. 77-81.

22. Billington W.D., (9/1992), “The normal fetomaternal immune relationship”, Baillieres Clin Obstet Gynaecol, 6(3), pp. 417.

23. Bjorkman P.J., (1987), “Structure of human class I histocompatibility antigen, HLA-A2”, Nature, pp. 329-506.

24. Brendan Marshall, (1991), Human Immunology, pp. 24-38.

25. Brent L.,Wood, Steven J., Kussick, Daniel E.,Sabath, (2001), Hand book of Diagnostic hematopathology test.

26. Carcassi C., Trucco G., Trucco M., and Contu L., ( 1991), “ New HLA – DR2 extended haplotype is involved in insulin-dependent diabetes mellitus susceptibility” , Hum. Immunol., pp.32-159.

27. Cardella C.J, Falk J.A., Nicholson M.J., Harding M., Cook G.T., (1982), “Successful renal transplantation in patients with T-cell reactivity to donor”. Lancet; 2: 1240.

28. Cheigh J.S., Fotino M., Stubenbord W.T., Suthanthiran M., Riggio R.R., Saal S.D., (1981), “Declining transplantability of prospective kidney transplant recipients”. JAMA; 246: 135.

29. Corr M. et al., (1992), “Endogenous peptides of a soluble major histocompatibility complex class I molecule, H-2Lds : sequence motif, quantitative binding, and molecular modeling of the complex”. J. Exp.Med. 176,1681-1692

30. Daniel A., Shoskes and Kathryn J. ,Wood, (1994), “Indirect presentation of MHC antigens in transplantation”, immunology today, vol 15, No 1, pp.32-37.

31. Dausset J., (1954), “Leucoagglutine IV. Leuco-agglutinine and blood transfusion “. Vox sanguinis, 4, 190. 98

32. Dausset J., (1977), “HLA complex and Diseases associations. Transplantation proceedings, IX, No 1.

33. Dooren M.C., (02/05/1992), “Protection against immune haemolytic disease of newborn infants by maternal monocyte – reactive IgG alloantibodies”, Lancet, 339(8801), pp. 1067-70.

34. Dupont B., (1989), Histocompatibility Testing 1987 Part 1, Springer-Verlag New York Inc.

35. Dupont B., (1989), Immunogenetics and Histocompatibility Part 2, Springer-Verlag New York Inc.

36. Edward S., (1991), Immunology: A Synthesis, Sinauer Associates Inc; 2nd edition.

37. Fan L., Juji T., Chiewsilp P., (1996), “12th Workshop Anthroplogy Regional Report Asia region” St-Malo, June. Dominique CHARRON

38. Ferrara J., Deeg H., (1991), “Graft-versus-host disease”. New Engl J Med. 324: 667-674.

39. Gao G. F., et al., (1997), “Crystal structure of the complex between human CD8aa and HLA-A2”. Nature 387:630.

40. Garboczi D. N., et al., (1996), “Structure of the complex between human T-cell receptor, viral peptide, and HLA-A2”. Nature 384:134.

41. Garovoy M.R., Myrberg S.J., Cooper C.M., Carpenter C.B., (1977), “Computer analysis of presensitization and cross-reacting antibodies”. Transplant Proc; 9: 1811.

42. Gary W., Wood, (1994), “Is restricted antigen presentation the explanation for fetal allograft survival?”, immunology today, vol 15, No 1. pp.15-18.

43. Gerard Chaouat, (1992), Immunology of Pregnancy, CRC Press. 99

44. Hoàng Trần Mỹ et al., (1978), “HLA markers in the Vietnamese Population”. Tissue Antigens, 1 , 139-143

45. Ivan Roitt, (1993), Essential Immunology, third edition, Chapter 23.

46. Ivaskova E., (1970), “Study of the HLA system in North Vietnam population”, Histocompatibility Testing, pp. 217-220.

47. Jean Pierre M., (1987), “A rapid method for the purification of DNA from blood”. Nucleic Acid Resea rch 15.961

48. Johnson A.H., Rossen R.D., Butler W.D., (1972), “Detection of alloantibodies using a sensitive antiglobulin microcytotoxicity test: identification of low levels of pre-formed antibodies in accelerated allograft rejection”. Tissue Antigens; 2: 215.

49. Kam M.Hui, Jeffrey L.Bidwell, (2000), Handbook of HLA typing techniques, CRC Press, Inc, pp.175-247

50. Kennedy J. L., Marsh S. G., Kennedy L.J., Mazzilli M. C., Muller C., Raffoux C., and Richiardi P., ( 1984) “ Monoclonal antibodies, in Histocompatibility Testing, Rep. 9th International Histocompatibility Wokshop and Conference “. Springer-Verlag, Berlin, 211.

51. Kelso A., (1990). “Frequency analysis of lymphokine secreting CD4+ and CD8+ T cells activated in a graft versus host reaction” J Immunol, 145: 2167-2176.

52. Korngold R. Sprent J., (1987). “T cell subsets and graft-versus-host disease”. Transplantation, 44: 335-339.

53. Lie W.R. et al., (1990) “Peptide ligand-induced conformation and surface expression of the Ld class I MHC molecule”. Nature 344, 439-441 100

54. Madden D.R. et al., (1992) “The three-dimensional structure of HLA-B27 at the 2.1 A0 resolution suggest a general mechanism for tight peptide binding to MHC”. Cell 70, 1035-1048

55. Marc de Bruyere, (04/1993), “Eurotransplant submission form HLA-DR typing by DNA-version”, Eurotransplant Foundation, pp. 13-15.

56. Martin P., Hansen J., Storb R., Thomas Ed., (1987). “Human marrow transplantation: immunological perspective”. Adv Immunol. 40: 379-438.

57. Matttuz P.L., (1970), “New approaches to the population genetic and segregation analysis of the HLA system”, Histocompatibility Testing, pp.193-205.

58. Mc.Devitt H., (1985), “The HLA system and its relation to disease”, Hosp Pract, pp. 20-57.

59. Meyer D., and G., Thompson, (2001). “How selection shapes variation of the human major histocompatibility complex: a review”. Ann. Hum. Genet. 65:1.

60. Moller G., (1982), “Structure and function of HLA-DR”, Immunol Rev, 66, pp. 1.

61. Morin Papunen L., (1984), “Maternal HLA immunization during pregnancy”, Med Biol, 62(6), pp. 323-5.

62. Neefjes J.J., et al., (1988) “Allele and locus specific differences in cell surface expression and association of HLA class I heavy chain with ß2-m”. Eur. J. Immunol 18, 801-810

63. Oldfather J.W., Anderson C.B., Phelan D.L., Cross D.E., Luger A.M., Rodey G.E., (1986), “Prediction of crossmatch outcome in highly sensitized dialysis patients based on the identification of serum HLA anti-bodies”. Transplantation; 42: 267. 101

64. Pamer E., and Cresswell, (1998), “Mechanisms of MHC class I– restricted antigen processing”. Annu. Rev. Immunol. 16:323.

65. Par Kim An, (1991). “Graft-versus-host disease”. Annu Rev Med. 42: 189-197.

66. Peter M. Johnson, (1989), “Immunological intercourse at the fetomaternal interface?”, immunology today, vol 10, No 7, pp 215-217.

67. Pfeifer J.D. et al., (1993), “Phagocytic processing of bacterial antigens for class I MHC presentation to T cells”. Nature 361, 359-361

68. Philippe Le Bouteiller and Valérie Mallet, (1997), “HLA-G and pregnancy”. Reviews of reproduction, 2, pp. 7-13

69. Pischel R., (1998), “Occurrence of HLA-A, B, C antibodies in first, second, third pregnancies”, Folia-Haematol-Int-Mag-Klin-Morphol-Blutforsch, 115(6), pp. 903-12.

70. Pope R.M., (04/1990), “Immunoregulatory mechanism present in the maternal circulation during pregnancy”, Baillieres Clin Rheumatol, 4(1), pp.33-52.

71. Ragoussis and Campbell, (1991), “Map of the MHC”, Amsterdam International.

72. Reinherz E., et al., (1999). “The crystal structure of a T-cell receptor in complex with peptide and MHC class II”. Science 286:1913.

73. Ribaudo R.K. and Margulies D.H., (1995), “Polymorphism at position nine of the MHC class I heavy chain affects the stability of association with (ß2-microglobulin and presentation of a viral peptide”. J.Immunol. 155, 3481-3493

74. Richard A. Goldsby, Thomas J.,Kindt, Barbara A. Osborne, (2000), Immunology, W. H. Freeman and company New York, pp. 517 – 537. 102

75. Rodey G.E., Fuller T.C., (1987), “Public epitopes and the antigenic structure of the HLA molecules”, Crit Rev Immunol, 7, pp. 229-32.

76. Romphruk V. & al., (1999). “Distribution of HLA DRB1/DQB1 alleles and haplotypes in the North-eastern Thai population: Indicative of a distinct Thai population with chinese admixtures in the central Thai”. European Journal of Immunogenetics., 26, 123-33

77. Rouas Freiss N., et al., (1997). “Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94:11520

78. Sanfilippo F., Vaughn W.K., Bollinger R.R., Spees E.K., (1982), “Comparative effects of pregnancy, transfusion, and prior graft rejection on sensitization and renal transplant results”. Transplantation; 34: 360.

79. Schwartz B.D., (1988), “Workshop on the immunogenetics of the rheumatic disease”, Am J Med, 85(Supply 6A), pp.1.

80. Scornik J., Ireland J., Howard R., Praff W., (1984), “Assessment of the risk for broad sensitization by blood transfusion”. Transplantation; 37: 249.

81. Sigal L.J. et al., (1999), “Cytotoxic T-cell immunity to virus-infected non-haematopoietic cells requires presentation of exogenous antigen”. Nature 398, 77-80

82. Smith K.J., (1996), “An altered position of the a2 helix of MHC class I is revealed by the crystal structure of HLA-B*3501”. Immunity 4, 203-213

83. Spies T., (1985), “Structural organization of the DRsubregion of the human major histocompatibility complex”, Proc Natl Acad Sci USA, pp.82-5165.

84. Suh W.K. et al., (1994), “Interaction of MHC class I molecules with the transporter associated with antigen processing”. Science 264,1322-1326 103

85. Terasaki P.I., (1964), “Microdroplet assay of human serum cytotoxins”, Nature (Lond), pp. 204-998.

86. Terasaki P.I., Bernoco D., Park M.S., Ozturk G., Iwaki Y., (1978), “Microdroplet testing for HLA-A,-B,-C, and-DR antigens”. The Philip Levine award lecture. Am J Clin Pathol; 69: 103.

87. Ting A., (1983), “Problems of the strongly sensitized patient”. Transplant Proc; 15: 1198.

88. Tiwari J.L., Terasaki P.I., (1985), “HLA and Disease Associations”, Springer-Verlag.

89. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H., (1987), “HLA-DQ beta gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus”, Nature, pp. 329-599.

90. Trowsdale J., Campbell R.D., (1988), “Physical map of the human HLA region”, Immunol Today, 9, pp.34.

91. Tsoi M., (1982), “Immunological mechanisms of graft-versus-host disease in man”. Transplantation. 33: 459-464.

92. Unanue E., Allen P., (1987), “The basis for the immuno-regulatorv role of macrophages and other accessory cells”. Science. 236: 551-557.

93. Vartdal F., Gaudernack G., Funderud S., Bratilie A., Lea T., Ugelstad J., and Thorsby E., (1986), “ HLA class I and II typing using cells positively selected from blood by immunomagnetic isolation _ a fast and reliable technique”, Tissue Antigen, 28, 301.

94. Vives J., Gehbaret A., and Castillo R., (1976), “HLA antibodies and period of gestation: decline in frequency of positive sera during last trimester”, Tissue Antigens, 7, pp.209. 104

95. Werner C.H., Klouda P.T., Correa M.C., Vassli P., and Jeannet M., (1977), “Isolation of B and T lymphocytes by nylon fibre columns”, Tissue Antigens, 9,227.

96. Wojtulewicz Kurkus, (1978), “Lymphocytotoxic antibodies in sera of pregnant women”, Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 26(1-6), pp.335.

97. Worthington J.E., Langton A., Liggett H., (1998), “A novel strategy for the detection and definition of HLA-specific antibody in patients awaiting renal transplantation”, Transpl Int,1, pp.372-6.

98. Y.I.Zhao, I.Q.Yang, (1993), “HLA-DR and DQB1 genotyping in a Chinese population”, European Journal of immunogentics, 20, pp.293-97.

99. Zhang W. et al., (1992), “Crystal structure of the major histocompatibility complex class I H-2Kb molecule containing a single viral peptide: implications for peptide binding and T-cell recognition”. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. 89, 8403-8407 TIẾNG PHÁP

100. Dausset J. et Marika P., (1985), “HLA complexe Majeur d’ histocompatibilite’ de h’ homme“. Medicine Sciences flammation. pp.135-137.

101. J.Etienne, (2000), Biochimie génétique Biologie moléculaire, 6 è édition, Masson.

102. Jacques Colombani, (1993), HLA Fonctions immunitaires et applications médicales, John Libbey Eurotext.

----------------------------

keyword: download luan an tien si y hoc,chuyen nganh, sinh ly hoc,nghien cuu, xay dung, panel lympho, va bo san pham, chan doan, khang nguyen, hoa hop mo lop i, thai hong ha

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Chuyên ngành: SINH LÝ HỌC
Mã số: 62.72.04.05

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PANEL LYMPHO VÀ BỘ SẢN PHẨM CHẨN ĐOÁN KHÁNG NGUYÊN HOÀ HỢP MÔ LỚP I

Người hướng dẫn khoa học: GS. Phạm Hoàng Phiệt
Nghiên cứu sinh: Thái Hồng Hà