luan an tien si y hoc, danh gia, hieu qua, va nhung tac dung, khong mong muon, cua methotrexate, de du phong, chua ngoai tu cung, ta thi thanh thuy

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA METHOTREXATE ĐỂ DỰ PHÒNG CHỬA NGOÀI TỬ CUNG

NGHIÊN CỨU SINH: TẠ THỊ THANH THỦY

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học chửa ngoài tử cung

Chửa ngoài tử cung là một loại bệnh lý khá thường gặp không riêng ở nước ta mà ngay cả nhiều quốc gia trên toàn thế giới. Tỷ lệ CNTC tăng dần theo tỷ lệ nạo phá thai và đồng thời nó cũng liên quan nhiều đến những trường hợp vô sinh. Theo các tác giả nước ngoài, tỷ lệ CNTC đã tăng gấp 5 lần, thay đổi từ 4,5/1000 thai kỳ trong những năm 70 lên đến 16,8/1000 trong năm 1987 (theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật - CDC) [75]. Đối với những sắc dân da màu thì tỷ lệ này cao hơn nhiều (từ 7,2 đến 21/1000 thai kỳ) [75].

Số liệu thống kê về CNTC tại Việt Nam vẫn còn rất nghèo nàn. Mạng lưới y tế của nước ta khá dày đặc, được phân bố về tận phường, xã. Tuy nhiên, từ trước đến nay vẫn chưa có được một chương trình nghiên cứu quốc gia về tần suất CNTC chung cho cả nước. Các số liệu được báo cáo thường chỉ dựa vào số thống kê hàng năm tại các trung tâm y tế lớn. Các con số được báo cáo thông thường chỉ giới hạn trong phạm vi của từng trung tâm chứ không thể đại diện được cho một vùng hay khu vực nào đó. Thêm vào đó, các số liệu chỉ tập trung nhiều ở tỷ lệ CNTC/tổng số thai nghén (đến khám tại bệnh viện) Hoặc CNTC/tổng số đẻ (tại bệnh viện).

Trong thực tế, các con số này thường cao hơn vì phần mẫu số trong cộng đồng (tổng số thai kỳ của cộng đồng) Chắc chắn sẽ cao hơn số thống kê của các bệnh viện rất nhiều. Mặt khác với số liệu được báo cáo từ các trung tâm sản phụ khoa, 5 người ta đã bỏ qua số bệnh nhân CNTC ở vùng dân cư xa xôi hẻo lánh không thể đến bệnh viện được. Hoặc thậm chí người ta cũng không thống kê được những ca CNTC chết tại nhà, nhất là dân cư miền núi là những người ít có khái niệm đi khám và chữa bệnh tại bệnh viện.

Tuy vậy, để có khái niệm bao quát về tình hình CNTC tại Việt Nam, chúng ta cũng không nên bỏ qua các con số báo cáo từ các bệnh viện. Tại miền Bắc, theo một báo cáo “Nghiên cứu các yếu tố liên quan CNTC, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương pháp điều trị phẫu thuật” [10], tỷ lệ CNTC/tổng số thai là 4,01 %0 và tỷ lệ CNTC/tổng số đẻ là 10,5%. Theo báo cáo “Tình hình ch? A ngoài tử cung tại Viện Bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh 4 năm 2000-2003”  [13] thì tỷ lệ CNTC/tổng số đẻ của năm 2000 đến 2003 lần lượt là 7,16% – 7,91% – 9,67% – 7,87%.

Tại thành phố Hồ Chí Minh với 2 đại diện lớn là bệnh viện Từ Dũ và bệnh viện Hùng Vương, tỷ lệ mắc CNTC được ghi nhận ngày càng tăng. Cụ thể tại bệnh viện Từ Dũ, tỷ lệ CNTC/tổng số đẻ trong 4 năm 2000,2001,2002,2003 lần lượt là 3,07%, 3,88%, 4,04% và 4,27% [7]. Tại bệnh viện Hùng Vương theo số liệu báo cáo năm tương ứng từ 2000 đến 2003 lần lượt tỷ lệ CNTC/tổng số đẻ là 2,71% – 2,85% – 3,20% – 2,95% (báo cáo hằng năm của bệnh viện Hùng Vương).

Trong nhiều thập niên qua, có nhiều thay đổi lớn trong các phương pháp điều trị CNTC nhờ vào sự tiến bộ vượt bậc của lĩnh vực chẩn đoán giúp cho các nhà lâm sàng phát hiện sớm CNTC ở giai đoạn chưa vỡ. Ngày nay có rất nhiều chọn lựa cho các nhà sản phụ khoa trong vấn đề điều trị CNTC: Hoặc là phẫu thuật triệt để, hoặc phẫu thuật bảo tồn, hoặc điều trị 6 bằng thuốc với nhiều loại dược phẩm khác rau. Thêm vào đó, kỹ thuật mổ nội soi ổ bụng ngày càng phát triển đã đóng vai trò không nhỏ trong điều trị loại bệnh lý này. Tuy nhiên qua nhiều nghiên cứu của các tác giả khác nhau, cho đến nay vẫn chưa có một phương pháp điều trị nào được coi là tối ưu cả.

1.2. Mổ triệt để và mổ bảo tồn trong điều trị chửa ngoài tử cung

Đa số trường hợp mổ triệt để CNTC được thưc hiện bằng cách mổ cắt trọn VTC có thai. Phương pháp này được thực hiện tuyệt đối trong những trường hợp bệnh nhân đến trễ và bị choáng do mất máu quá nhiều. Ở một số trường hợp tình trạng bệnh nhân ổn định, nhưng do bệnh nhân đã có đủ con, không còn nhu cầu sinh sản thì phương pháp này cũng được áp dụng.

Phẫu thuật mổ triệt để được báo cáo đầu tiên năm 1884 bởi Robert Lawson Tait sau khi ông mổ thành công 5 trường hợp [112]. Tiếp sau đó Tait đã thực hiện hàng ngàn ca mở bụng với tỉ lệ tử vong rất thấp. Phẫu thuật triệt để trở thành phương pháp điều trị chủ yếu trong vòng 70 năm kế tiếp.

Phẫu thuật mổ bảo tồn trong CNTC khởi đầu được nêu trong y văn Đức năm 1897, Martin báo cáo 1 trường hợp thai đóng ở VTC được lấy ra bằng cách mở VTC. Prochownick [86] năm 1894 cũng báo cáo 1 trường hợp phẫu thuật tương tự trên một VTC duy nhất, và 2 năm sau bệnh nhân có thai sanh đủ tháng. Mãi đến năm 1953, Stromme [110], một nhà phụ khoa ởMinnesota mới báo cáo trên y văn Anh ngữ về một trường hợp CNTC tái phát, ông đã mổ bảo tồn thành công trên VTC duy nhất còn lại, và sau đó bệnh nhân sanh được 2 lần.

Tuy nhiên phẫu thuật mổ bảo tồn CNTC vẫn chưa chiếm ưu thế so với mổ triệt để do người ta nghi ngờ rằng nó cho tỷ lệ CNTC tái phát khá cao. Nó chỉ được chấp nhận trong những trường hợp bệnh nhân chỉ còn m? T VTC duy nhất [45]. Tiếp theo đó có rất nhiều các nghiên cứu nhằm so sánh ích lợi của 2 loại phẫu thuật này [67]. Mãi đến năm 1980, phẫu thuật bảo tồn mới được ưa chuộng nhiều trong những trường hợp CNTC chưa vỡ.

Thorburn [114] và cộng sự nghiên cứu trên 148 trường hợp điều trị CNTC đã kết luận là phương pháp phẫu thuật không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của bệnh nhân. Khả năng sinh sản của bệnh nhân sau điều trị CNTC được nhiều nghiên cứu [83], [88], [116], [118] chứng minh rằng không phụ thuộc vào phương pháp phẫu thuật mà phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tiền căn bị vô sinh, phẫu thuật bụng trước đó, nạo phá thai trước đó, hoặc tiền sử có thai trước hay không v.v… Thêm vào đó, một số nghiên cứu trong nước cũng đã chứng minh rằng nguy cơ bị CNTC nói chung không chỉ phụ thuộc vào tiền căn có CNTC trước đó hay không mà nó còn phụ thuộc rất nhiều vào nhiều yếu tố khác như viêm nhiễm vùng chậu [9], [11], tiền căn hút điều hoà kinh nguyệt hoặc nạo phá thai [2], [3], [12], hoặc tuổi lớn > 35 [5]

1.3. Điều trị bảo tồn

1.3.1. Điều trị bảo tồn bằng thuốc

Điều trị bảo tồn chửa ngoài tử cung bằng thuốc có thể giúp cho bệnh nhân tránh được cuộc phẫu thuật, đồng thời bảo tồn được sự nguyên vẹn của VTC có thai. Có rất nhiều loại thuốc được đề nghị sử dụng để điều trị, trong đó Methotrexate là loại thuốc được ưa chuộng vì cho kết quả cao và ít gây biến chứng cho người bệnh.

1.3.1.1. Dược lý học của Methotrexate MTX là chất đối kháng với acid folic, thuộc nhóm chống chuyển hoá, dùng để điều trị ung thư tế bào nuôi từ năm 1956 [53], [69], [80]. Sau đó, rất nhiều nhà sản khoa đã nghiên cứu sử dụng Methotrexate trong điều trị CNTC [54], [64], [102], [105].

Folate là thành phần chủ yếu để tổng hợp chất purine nucleotides và thymidylate – là những thành phần chủ yếu cho sự tổng hợp DNA và phân chia tế bào. Tác động chủ yếu của chất đối kháng folate là ngăn cản sự 9 tổng hợp thymidylate. Trong cấu trúc, folates bao gồm 3 thành phần chính: Vòng pteridine, p-aminobenzoic acid (PABA) Và glutamic acid folate được hoạt hoá trong tế bào, tại đây chúng được chuyển thành dạng polyglutamates. Để có thể hoạt động như coenzymes, folates phải chuyển thành tetrahydrofolate (FH₄). Phản ứng này được gây xúc tác bởi dihydrofolate reductase và diễn ra thành 2 bước: (1) Folates chuyển thành dihydrofolate (FH₂) Và (2) Dihydrofolates chuyển thành FH₄. FH₄ hoạt động như một đồng yếu tố (cofactor) Trong quá trình chuyển dịch một đơn vị carbon, một quá trình chủ yếu cho việc methyl hoá uracil thành 2- deoxyuridylate (dUMP - deoxyuridine monophosphate) Để hình thành thymidylate (dTMP- thymidine monophosphate), và từ đó tổng hợp DNA và tổng hợp purines.

Trong quá trình hình thành dTMP từ dUMP, FH₄ l? I chuyển thành FH₂. MTX là chất rất có ái lực với dihydrofolate reductase, hơn hẳn FH₂, nhờ vậy nó có tác dụng ngăn cản chất men này và làm cản trở sự hình thành chất FH₄. Sự gắn kết của MTX vào dihydrofolate reductase làm cho liên kết hydrogen hoặc liên kết ion bị khiếm khuyết làm cho FH₂ không kết hợp được [1], [87].

Nhờ những đặc điểm nêu trên mà MTX có tác dụng ngăn cản sự tổng hợp DNA. Đồng thời nó cũng có tác dụng ức chế tế bào nuôi bình thường trong ống nghiệm [91]. Khi được cho liều cao với phác đồ điều trị lâu ngày thì tác dụng phụ có thể xảy ra. Tác dụng phụ được báo cáo bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy tủy, loét niêm mạc miệng, tiêu chảy và viêm ruột xuất huyết. Những tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận bao gồm rụng tóc, viêm da, tăng men gan và viêm phổi [98], [99]. Citrovorum là chất làm giảm xuất độ của các tác dụng phụ này và thường được sử dụng trong những phác đồ điều trị dài ngày [18], [19].

1.3.1.2. Methotrexate dùng toàn thân

Các bác sĩ phụ khoa có rất nhiều kinh nghiệm trong việc sử dụng MTX để điều trị bệnh lý tế bào nuôi, và thuốc được dùng rộng rãi để điều trị bệnh lý này từ 1956 [53], [69], [80]. Việc sử dụng MTX trong điều trị CNTC đã được báo cáo rất nhiều (bảng 1.1) [36], [55], [73], [77], [86], [94], [95], [104], [106], [107], [111]. Thoạt đầu, MTX được dùng bởi các nhà nghiên cứu để điều trị những trường hợp tế bào nuôi còn tồn tại lại sau khi người ta đã thám sát ổ bụng trong những trường hợp thai ổ bụng [54], [64], [102], [105]. Năm 1982, Tanaka và cộng sự [113] đã điều trị một trường hợp thai đoạn kẽ với một đợt 15 ngày MTX tiêm bắp. Theo sau ca báo cáo điều trị này, vài tác giả khác mô tả kinh nghiệm hạn chế của mình trong việc sử dụng MTX trong điều trị CNTC không thường xuyên như Brandes [20], Chotiner [26], Haans [46], Mardesia [71], Pastner [78], Presl [85], Sheler [98].

Miyazaki năm 1983 [73] và Ory năm 1986 [76] đã công bố 2 loạt nghiên cứu tiền cứu đầu tiên sử dụng MTX trong điều trị ban đầu CNTC.

Ory và cộng sự điều trị 6 bệnh nhân với thai đoạn bóng được chẩn đoán xác định qua nội soi ổ bụng, bằng cách chích tĩnh mạch MTX (1mg/kg) Và Citrovorum chích bắp (0,2mg/kg) Vào ngày xen kẽ, trong vòng 8 ngày (tổng cộng 4 liều). 5 trong 6 bệnh nhân (83,3%) Được điều trị thành công. Tuy nhiên có 2 trường hợp phải truyền máu vì dung tích hồng cầu (Hematocrit -Hct) Giảm.

---------------------------------------------

MỤC LỤC

Danh mục các ký hiệu và các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình và biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học thai ngoài tử cung

1.2. Mổ triệt để và mổ bảo tồn trong điều trị chửa ngoài tử cung

1.3. Điều trị bảo tồn

1.3.1. Điều trị bảo tồn bằng thuốc

1.3.2. Điều trị phẫu thuật bảo tồn

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU GIAI ĐOẠN I

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.2. Biến số trong nghiên cứu và cách đo đạc

2.3. Nghiên cứu

2.4. Cỡ mẫu

2.5. Quản lý số liệu

2.6. Phương pháp thống kê

GIAI ĐOẠN II

2.7. Đối tượng nghiên cứu

2.8. Các biến số trong nghiên cứu và cách đo đạc

2.9. Thiết kế nghiên cứu

2.10. Cỡ mẫu

2.11. Quần thể mục tiêu và quần thể nghiên cứu

2.12. Địa điểm nghiên cứu

2.13. Thời gian tiến hành nghiên cứu

2.14. Kế hoạch thực hiện

2.15. Kế hoạch thu thập và quản lý số liệu

2.16. Kế hoạch phân tích số liệu

2.17. Các yếu tố gây sai lệch và yếu tố gây nhiễu có thể phát sinhtrong nghiên cứu

2.18. Vấn đề y đức

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu trong giai đoạn I

3.2 Tỷ lệ chửa ngoài tử cung tồn tại sau phẫu thuật bảo tồngiai đoạn 2001-2002

3.3. Các phương pháp điều trị chửa ngoài tử cung tồn tại tronggiai đoạn 2001-2002

3.4. Phân bố của các đặc điểm dịch tễ và sản phụ khoa của mẫunghiên cứu trong mối tương quan với nhóm điều trịvà nhóm chứng

3.5. Phân bố của các biến số kiểm soát trong mẫu nghiên cứu

3.6. Tỷ lệ chửa ngoài tử cung tồn tại sau mổ bảo tồn của nhómnghiên cứu và nhóm chứng

3.7. Tác dụng phụ không mong muốn của Methotrexate dự phòng

3.8. Thời gian nằm viện ở cả 2 nhóm

3.9. Thời gian -hCG trở về âm tính ở cả 2 nhóm

3.10. Những bệnh nhân mất dấu

3.11. Đặc điểm của những trường hợp chửa ngoài tử cung tồn tại sau mổ

3.12. Biến chứng của Methotrexate trong điều trị chửa ngoài tử cung tồn tại sau mổ bảo tồn

Chương 4: BÀN LUẬN

4.1. Giai đoạn I: Tình hình mổ chửa ngoài tử cung tại bệnh viện Hùng Vương trong thời gian 2001 – 2002

4.2. Giai đoạn II: Hiệu lực của Methotrexate trong điều trị chửa ngoài tử cung tồn tại sau mổ bảo tồn chửa ngoài tử cung

4.3. Tính ứng dụng của nghiên cứu –Những đề xuất từ nghiên cứu

4.4. Điểm mạnh và yếu của nghiên cứu

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU & CÁC CHỮ VIẾT TẮT

--------------------------------

keyword: download luan an tien si y hoc, danh gia, hieu qua, va nhung tac dung, khong mong muon, cua methotrexate, de du phong, chua ngoai tu cung, ta thi thanh thuy

linkdownload: LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA METHOTREXATE ĐỂ DỰ PHÒNG CHỬA NGOÀI TỬ CUNG