luan an tien si hoa hoc, chuyen nganh, hoa huu co,tim hieu thanh phan, hoa hoc, cua mot so, cay thuoc, chi hedyotis, moc o viet nam, va dieu che ,mot so dan xuat, thioflavon, tu cac flavon ,co lap duoc, pham nguyen kim tuyen

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC 

 CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ
MÃ SỐ: 62 44 27 01 

TÌM HIỂU THÀNH PHẦN HÓA HỌC CỦA MỘT SỐ CÂY THUỘC CHI HEDYOTIS MỌC Ở VIỆT NAM VÀ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOFLAVON TỪ CÁC FLAVON CÔ LẬP ĐƯỢC 

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1. PGS. TS. NGUYỄN KIM PHI PHỤNG,  2. PGS. TS. PHẠM ĐÌNH HÙNG 

NGHIÊN CỨU SINH:PHẠM NGUYỄN KIM TUYẾN 

MỞ ĐẦU

Từ xa xưa, con người đã biết sử dụng thảo mộc làm thuốc trị bệnh. Ngày nay, với sự phát triển của hóa học, đặc biệt là lãnh vực nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên kết hợp với các ngành sinh học, dược học và y học, người ta có thể xác định một cách khoa học nguồn gốc chữa bệnh của các phương thuốc cổ truyền. Hơn thế, việc trích ly, cô lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất thiên nhiên đã và đang đóng vai trò then chốt trong quá trình khám phá các loại thuốc mới cũng như tổng hợp các hợp chất mới hữu ích cho đời sống con người.

Việt Nam có nguồn thực vật đa dạng và phong phú là một ưu thế rất lớn đối với các nhà nghiên cứu hóa học các hợp chất thiên nhiên. Nhiều cây trong chi Hedyotis như H. Corymbosa, H. Diffusa, H. Heynii, … được lưu truyền trong dân gian với công dụng điều trị ung thư, viêm gan, viêm loét dạ dày, …. Các nghiên cứu hóa học từ trước đến nay cho thấy các cây trong chi này thường cung cấp một số hợp chất như acid ursolic, acid oleanolic, stigmasterol, … và chính các hợp chất này có liên quan mật thiết với những dược tính đã biết.

Trên tinh thần mong muốn góp phần tìm hiểu mối liên hệ giữa thành phần hóa học và dược tính của các cây thuộc chi Hedyotis, chúng tôi đã chọn khảo sát trên ba cây cùng chi Hedyotis mà trên thế giới chưa nghiên cứu (H. Nigricans) Hoặc chỉ mới nghiên cứu ít thôi (H. Auricularia và H. Biflora).

Một vài nghiên cứu trước đây cho thấy các thioflavon có hoạt tính sinh học bằng hoặc mạnh hơn so với các hợp chất flavon tương ứng. Hơn thế nữa, các thioflavon chưa được nghiên cứu nhiều. Chính vì thế, từ một số hợp chất flavon cô lập được, chúng tôi đã điều chế các dẫn xuất thioflavon.

Để làm tăng giá trị ứng dụng của đề tài, chúng tôi đã thực hiện một số thử nghiệm hoạt tính sinh học như kháng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum, kháng khuẩn, độc tính Brine shrimp và kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7 của các cao trích cũng như của một số các hợp chất cô lập và điều chế được.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1. MÔ TẢ THỰC VẬT

Đề tài nghiên cứu trên 3 loài cây chưa được khảo sát về thành phần hóa học hoặc chỉ được nghiên cứu ít thôi, thuộc chi Hedyotis gồm: Hedyotis auricularia (L.) Lam., Hedyotis biflora (L.) Lam. Và Hedyotis nigricans (L.) Lam.

1.1.1. Hedyotis auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai

Cây An điền tai có tên khoa học là: Hedyotis auricularia (L.) Lam., họ Cà phê (Rubiaceae).

Thân cây thảo, cao từ 50 cm trở lên, thân có lông mịn. Lá có phiến thon, nhọn hai đầu, mặt dưới có lông mịn, gân phụ 5 – 6 cặp, rất xéo, cuống ngắn, lá bẹ có lông và chẻ làm 5-7 mũi. Hoa mọc thành chụm tròn, màu trắng, lá đài cao 1 - 1,3 mm, vành có ống cao kho? Ng 1,5 mm. Nang khô, không tự khai, to 1,2-1,5 mm. Mọc ở Biên Hòa.

1.1.2. Hedyotis biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa [9]

Cây An diền hai hoa có tên khoa học là: Hedyotis biflora (L.) Lam., họ Cà phê (Rubiaceae).

Thân thảo, không lông, có rễ sái vị, thân hơi mập. Lá có phiến thon hẹp, dài từ 2 – 4 cm, gân phụ không rõ, cuống như có cánh, lá bẹ có hai răng. Tán ở nách và ngọn nhánh mang 2 – 4 hoa màu trắng. Nang láng, to 4 mm, trong đài có 4 gân, hột nhỏ, nhiều. Mọc ở sân vườn, bình nguyên.

1.1.3. Hedyotis nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương.

Trong các quyển sách về cây cỏ Việt Nam như: Cây có vị thuốc ở ViệtNam của tác giả Phạm Hoàng Hộ; Từ điển cây thuốc Việt Nam của tác giả Võ Văn Chi; Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam của tác giả Đỗ Tất Lợi thì H. Nigricans (L.) Lam. Chưa được các tác giả nầy đề cập đến.

Theo Google. Com [105], loài H. Nigricans (L.) Lam. Có tên thông thường là Diamond flowers nên chúng tôi tạm dịch là cây Hoa kim cương. Luận án Tiến sĩ Hóa học Phần Tổng quan  Cây Hoa kim cương có tên khoa học là H. Nigricans (L.) Lam., thuộc họ Cà phê (Rubiaceae).

Cây thảo, cứng, mọc thẳng, có nhiều nhánh. Thân cây vuông có 4 cạnh, cao từ 10 – 45 cm. Lá nhỏ, mọc đối, phiến lá hẹp, dài từ 0,6 - 3,8 cm, rộng khoảng 0,3 cm, đầu lá nhọn, gân giữa nổi rõ, không có gân phụ, lá không nhám, bìa lá hơi uốn xuống, không có khía, không có cuống, không có lá bẹ, thường có một cụm lá nhỏ mọc ở nách lá dính với thân cây. Hoa mọc ở nách lá, màu trắng hồng, cánh hoa rộng khoảng 0,7 cm, tràng hoa giống như hình cái phễu với 4 cánh hoa mọc đối nhau, có lông tơ bên trong và trên thùy, hoa mọc thành những cụm nhỏ ở đỉnh nhánh [105].

1.2. VÙNG PHÂN BỐ

1.2.1. H. Auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai

Cây An điền tai thường mọc ở nơi thoáng mát, hay gặp ở sân vườn hay sườn đồi. Cây có mọc ở Biên Hòa, Bình Phước.

1.2.2. H. Biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa

Cây An điền hai hoa thích hợp với đất cát, nơi thoáng mát, thường gặp ở sân vườn, từ bình nguyên đến trung du khắp nước ta, và nhiều nước nhiệt đới khác (Nam Trung Quốc, các nước châu Á, Phi, Mỹ như Ấn Độ, Indonesia …).

1.2.3. H. Nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương

Cây Hoa kim cương mọc hoang ở khắp nơi. Cây mọc tương đối nhiều ởViệt Nam và nhiều nước nhiệt đới khác (Thảo nguyên Konza, tỉnh Riley, Kansas), thường gặp cây Hoa kim cương ở những thảo nguyên, sườn đồi, khe núi ở miền nam nước ta.

1.3. THÀNH PHẦN HÓA HỌC

Hiện nay trên thế giới chỉ có một vài khảo sát sơ bộ về thành phần hóa học của 3 loài H. Auricularia và H. Biflora. Riêng H. Nigricans thì hoàn toàn chưa có một nghiên cứu nào. Cả ba loài Hedyotis nầy đều chưa được nghiên cứu ởViệt Nam. Trong phần nầy chúng tôi xin trình bày thành phần hóa học của một vài loài thuộc chi Hedyotis đã được các tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu, vì giữa các loài cùng chi, cùng họ sẽ có chung những đặc điểm về hóa-thực vật.

1.3.1. H. Auricularia (L.) Lam.

Năm 1971, từ các bộ phận phần mọc trên mặt đất của loài H. Auricularia (L.) Lam. Mọc ở Ấn Độ, Bhakuni D. S. Và các cộng sự [23] đã cô lập được bốn hợp chất là stigmasterol, b-sitosterol, acid ursolic và acid oleanolic.

Năm 1981, Purushothama K. K. Và cộng sự [80] đã cô lập được một alkaloid là auricularin.

1.3.2. H. Biflora (L.) Lam.

Năm 1959, Bhakuni D. S. Và cộng sự [22] đã cô lập từ loài H. Biflora (L.) Lam., mọc ở Ấn Độ, các hợp chất như: B-sitosterol, g-sitosterol, acid ursolic, protopin và các đường tự do như galactose, glucose và fructose.

Năm 1983, Dechatiwongse T. Và cộng sự [29] đã nghiên cứu và kết luận trong cao nước có chứa 13 amino acid tự do, các peptit và protein.

Năm 1988, Hiroyuki I. Và các cộng sự [45] cũng đã khảo sát định tính và cho biết trong loài H. Biflora (L.) Lam. Có chứa các hợp chất iridoid.

Năm 2006, Yung-Husan C. Và cộng sự [98] đã cô lập từ phân đoạn có hoạt tính sinh học của cao metanol được 3 hợp chất là hedyotiscon A, B và C.

1.3.3. H. Nigricans (L.) Lam.

Năm 2004, từ các bộ phận phần trên mặt đất của loài H. Nigricans (L.) Lam. Thu hái ở Việt Nam, chúng tôi đã cô lập được 5 hợp chất là stigmasterol, acid ursolic, acid oleanolic, a-amyrin và arbutin.

1.3.4. H. Capitellata var. Mollis Pierre ex Pit. – Dạ cẩm

Năm 1998, Phương N. M. Và các cộng sự [77] cô lập được một indol monoterpen alkaloid là capitellin.

Năm 1999, từ các bộ phận phần mọc trên mặt đất của cây H. Capitellata mọc ở rừng quốc gia Cúc Phương, tỉnh Ninh Bình, Việt Nam, Phương N. M. Và các cộng sự [78,79] đã cô lập được 5 alkaloid b-carbolin là hedyocapitellin, hedyocapitin, (-) -isocyclocapitellin, (+) -cyclocapitellin và isochrysotricin.

Năm 2005, Ahmad Rohaya và cộng sự [18] đã cô lập được 4 hợp chất furanoantraquinon là 2-hydroxymetyl-3,4- [2'- (1-hydroxy metyletyl) Dihydrofurano] hydroxyantraquinon, 2-hydroxymetyl-3,4- [1'-hydroxy-2'- (1hydroxy metyletyl) -dihydrofurano] hydroxyantraquinon, 2-hydroxymetyl3,4- [2'- (1-hydroxy metyletyl) -dihydrofurano] antraquinon và 2-metyl-3,4- [2' (1-hydroxy metyletyl) -dihydrofurano] antraquinon. Bốn hợp chất nầy còn được gọi là capitellataquinon A, B, C và D. Ngoài ra cây còn chứa 5 hợp chất khác nữa là rubiadin, 2-metoxyantragallol, 1-metoxyalizarin, digiferruginol và scopoletin. Thêm nữa, từ bộ phận rễ của loài này, nhóm tác giả đã cô lập được một hợp chất glycosid là lucidin O-b-glucopyranosid.

---------------------------------------------------------

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. MÔ TẢ THỰC VẬT

1.1.1. Hedyotis auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai

1.1.2. Hedyotis biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa

1.1.3. Hedyotis nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cuong

1.2. VÙNG PHÂN BỐ

1.2.1. H. Auricularia (L.) Lam. Cây An điền tai

1.2.2. H. Biflora (L.) Lam. Cây An điền hai hoa

1.2.3. H. Nigricans (L.) Lam. Cây Hoa kim cương

1.3. THÀNH PHẦN HÓA HỌC

1.3.1. H. Auricularia (L.) Lam

1.3.2. H. Biflora (L.) Lam

1.3.3. H. Nigricans (L.) Lam

1.3.4. H. Capitellata var. Mollis Pierre ex Pit. – Dạ Cẩm

1.3.5. H. Corymbosa L

1.3.6. H. Dichotoma Koen. Ex Roth

1.3.7. H. Diffusa L

1.4. NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC TÍNH

1.4.1. H. Auricularia (L.) Lam

1.4.2. H. Biflora (L.) Lam

1.4.3. H. Nigricans (L.) Lam

1.4.4. H. Capitellata var. Mollis Pierre ex Pit

1.4.5. H. Corymbosa L. Cỏ Lưỡi rắn

1.4.6. H. Diffusa Willd. - Cỏ Bạch hoa xà thiệt thảo

1.5. TỔNG HỢP THIOFLAVON TỪ FLAVON TƯƠNG ỨNG

1.5.1. Sử dụng tác chất pentasulfur phosphor

1.5.2. Sử dụng tác chất Lawesson

1.5.3. Nhận xét chung

1.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ FLAVONOID

1.6.1. Tác dụng biến đổi gien sinh học

1.6.2. Tác dụng kháng sự phát triển của các tế bào ung thư

1.6.3. Tác dụng chống oxy hóa

1.6.4. Tác dụng chống HIV

1.7. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ THIOFLAVON

1.7.1. Hoạt tính ức chế tạo ra oxid nitric (iNOS inhibitor)

1.7.2. Hoạt tính kháng khuẩn

1.7.3. Hoạt tính quang sinh học

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. HÓA CHẤT, THIẾT BỊ

2.1.1. Hóa chất

2.1.2. Thiết bị

2.2. ĐIỀU CHẾ CAO VÀ CÔ LẬP CÁC HỢP CHẤT

2.2.1. Thu hái và xử lý mẫu

2.2.2. Xác định độ ẩm

2.2.3. Xác định hàm lượng tro

2.2.4. Điều chế các loại cao

2.2.5. Trích ly, cô lập một số hợp chất hữu cơ

2.3. ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT THIOFLAVON

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu

2.3.2. Điều chế thioflavon trực tiếp từ flavon tương ứng

2.3.3. Điều chế thioflavon qua hai giai đoạn: Alkyl hóa rồi mới thio hóa

2.3.4. Kết luận

2.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC

2.4.1. Thử tính kháng ký sinh trùng sốt rét

2.4.2. Thử nghiệm tính kháng khuẩn

2.4.3. Thử nghiệm độc tính Brine shrimp

2.4.4. Thử nghiệm tính kháng ung thư

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ V THẢO LUẬN

3.1. KHẢO SÁT CẤU TRÚC HÓA HỌC

3.1.1. Các hợp chất cô lập từ loài H. Auricularia (L.) Lam

3.1.1.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-PE A

3.1.1.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-PE B

3.1.1.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO A

3.1.1.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO B

3.1.1.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-CLO C

3.1.1.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA A

3.1.1.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA B

3.1.1.8. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA C

3.1.1.9. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-EA D

3.1.1.10. Khảo sát cấu trúc hóa học của AURI-ME A

3.1.1.11. Kết luận

3.1.2. Các hợp chất cô lập từ loài H. Biflora L

3.1.2.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-CLO A

3.1.2.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-CLO B

3.1.2.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA A

3.1.2.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA B

3.1.2.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA C

3.1.2.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-EA D

3.1.2.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của BIFLO-ME A

3.1.2.8. Kết luận

3.1.3. Các hợp chất cô lập từ loài H. Nigricans L

3.1.3.1. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-PE A

3.1.3.2. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-PE B

3.1.3.3. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO A

3.1.3.4. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO B

3.1.3.5. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO C

3.1.3.6. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-CLO D

3.1.3.7. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA A

3.1.3.8. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA B

3.1.3.9. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA C

3.1.3.10. Khảo sát cấu trúc hóa học của NIGRI-EA D

3.1.3.11. Kết luận

3.1.4. Kết luận chung

3.2. NHẬN DANH CÁC THIOFLAVON ĐIỀU CHẾ ĐƯỢC

3.2.1. Nhận danh các sản phẩm từ sự alkyl hóa các flavonoid

3.2.2. Nhận danh các sản phẩm từ sự thio hóa các flavonoid

3.2.3. Kết luận

3.3. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC

3.3.1. Thử tính kháng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum

3.3.2. Thử tính kháng khuẩn

3.3.3. Thử độc tính Brine shrimp và tính kháng ung thư

KẾT LUẬN

KIẾN NGHỊ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

DANH MỤC CÔNG TRÌNH

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

---------------------------------------------------

TÀI LIỆU THAM KHẢO

 A. PHẦN TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT

1. Đỗ Huy Bích (1998), Tạp chí Dược học, 3 , tr. 62.

2. Phan Đức Bình (1998), Tạp chí Thuốc và Sức khỏe, 125, tr. 31.

3. Võ Văn Chi (2003), Từ điển thực vật thông dụng, NXB KHKT, Hà Nội.

4. Lê Trần Đức (1989), Chăm sóc sức khỏe bà mẹ và trẻ em theo y học cổ truyền, NXB Nông Nghiệp, Hà Nội, 215, tr. 9.

5. Lê Trần Đức (1995), Cây thuốc Việt Nam, trồng hái, chế biến, trị bệnh ban đầu, NXB Nông Nghiệp, Hà Nội, tr. 1259.

6. Lê Trần Đức (1997), Cây thuốc Việt Nam, trồng hái, chế biến, trị bệnh ban đầu, NXB Nông Nghiệp, Hà Nội, tr. 2236.

7. Lại Kim Dung, Trần Văn Sung, Phạm Gia Điền (2002), “Hai hợp chất antraquinon từ cây cỏ Lưỡi rắn (Hedyotis corymbosa) và Lưỡi rắn trắng (Hedyotis diffusa)”, Tạp chí Hóa học, 3, tr. 66-68.

8. Ngô Thị Thùy Dương, Cao Duy Chí Trung, Nguyễn Kim Phi Phụng (2007), “Tìm hiểu thành phần hóa học của cây Hedyotis dichotoma Koen.Ex Roth”, Tạp chí Hóa học, 45, tr. 491-495.

9. Phạm Hoàng Hộ (2006), Cây có vị thuốc ở Việt Nam, NXB Trẻ, tr. 512-515.

10. Tôn Nữ Liên Hương (2000), “Tìm hiểu thành phần hóa học của cây cỏ Lưỡi rắn (Hedyotis corymbosa)”, Luận án thạc sĩ khoa học hóa học

11. Hoàng Tích Huyền (2000) (dịch từ Les actualités biologiques, 325, 7, 1999), Tạp chí Thuốc và Sức khỏe, 168, tr. 32.

12. Đỗ Tất Lợi (1986), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, NXB Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, tr. 264-268.  

13. Lại Quang Long, Phạm Thanh Kỳ, Vũ Văn Điền (1999), Tạp chí Dược học, 12, tr. 12 – 14.

14. Lê Quang Toàn (1999), Hóa học và hóa chất, 3, tr. 26.

15. Phạm Nguyễn Kim Tuyến, Nguyễn Kim Phi Phụng, Phạm Đình Hùng (2005), “Khảo sát thành phần hóa học của loài Hedyotis nigricans L.”, Tạp chí Hóa Học, 43, tr. 778-782.

 B. PHẦN TÀI LIỆU TIẾNG ANH

16. Albert Levai (1999), “An efficient procedure for the preparation of 4-thioflavones by the reaction of flavones with Lawesson’s reagent”, Heterocycl. Commun., 5, pp. 419-422.

17. Alli A. El-gamal, Koichi Takeya, Hideji Itokawa, Ahmed F. Halim, Mohamed M. Amer, Hassan-Elrady A. Saad, Sabri A. Awad (1995), “Anthraquinones from Galium sinaicum”, Phytochemistry, 40, pp. 245-251.

18. Ahmad R., Shaari K., Lajis N. H., Hamzah A.S., Ismail N. H., Kitajima M. (2005), “Anthraquinones from Hedyotis capitellata”, Phytochemistry, 66, pp.1141-1147.

19. A. S. Hamzah, H. Jasmani, R. Ahmad, A. R. Baba, N. H. Lajis, N. aimi, M. Kitajima, H. Takayama (1997), “New anthraquinones from the root of Hedyotis dichotoma”, J. Nat. Prod., 60, pp. 36-37.

20. Avontuur J. A., Boomsma F., Van Den M. A., De Jong F. H., Bruining H. (1999), “Endothelin-1 and blood pressure after inhibition of nitric oxide synthesis in human septic shock”, A.Curculation., 99, pp. 271-275.

21. Ba L. T., Seth M. C. (2006), “Flavothionato metal complexes: implications for the use of hydroxyflavothiones as green pesticides”. Chem. Commun., pp. 203-205.

22. Bhakuni D.S. (1959), J. Sci. Ind. Res., 18, pp. 445-446 (CA., 54, 12618h).  

23. Bhakuni D.S., Gupta N.C., Sharma S.C., Shukla Y.N., Tandon J.S. (1971), ”Chemical constituents of Actinodaphne aufustifolia, Croton sparsiflorus, Duabanga sonneratiodes, Glycosmis mauritiana, Hedyotis auricularia, Lyonia ovalifolia, Micromelum pubescens, Pyrus pashia and Rhododendron niveum”, Phytochemistry, 10, pp. 2247-2249.

24. Brown J. P., Dietrich P. S. (1979), “Mutagenicity of plant flavonols in the Salmonella/mammalian microsomes test”, Mutat. Res., 66, pp. 223-240.

25. Critchfield J. W., Butera S. T., Folks T. M. (1996), “Inhibition of HIV activation in latently infected cells by flavonoid compounds”. AIDS Res. Hum. Retrovir., 12, pp. 39-46.

26. Cross H. J., Tilby M., Chipman J., Ferry D. R., Gescher A. (1996), “Effect of quercetin on the genotoxic potential of cisplatin”. Int. J. Cancer, 66, pp. 404-406.

27. Tran Thanh Dao, T. N. Tuyen, H. Park (2005), “Synthesis and iNOS inhibitory activities of thioflavones”, Arch. Pharm. Res., 28, pp. 652-656.

28. Damianaki A., Bakogeorgou E., Kampa M., Notas G., Hatzogglou A., Panagiotou S., Gemetzi C., Kouroumalis E., Martin P. M., Castanas E. (2000), “Potent inhibitory action of red wine polyphenols on human breast cancer cells”. J. Cell Biochem., 78, pp. 429-441.

29. Dechatiwongse T., Permpipat U., Nutakul W., Boonvisut S., Watanataweekul C., Bansiddhi J. (1983), “Isolation of hypoglycemic components from Hedyotis biflora (L.) Lamk.”, J. Pharm. Sci., 10, pp. 9

30. Eika Hisatomi, Mikiko Matsui, Akio Kobayashi, and Kikue Kubota (2000), “Antioxidative activity in the pericarp and seed of Japanese Pepper (Xanthoxylum piperitum DC)”, J. Agric. Food Chem., 48, pp. 4924-4928.  

31. E. Bonnin, J. Vigouroux, M. Lahaye, J.-F. Thibault (1995), “Regioselective synthesis of galactosyl-derivatives using exo-(1,4)-b-D-galactanase, galactan, and nonsugar acceptors”. Enzyme and Microbial Technology, 25, pp. 224–229.

32. Ehsan Ullah Maghal, Aurangzeb Hasan, Lubna Rasheed (2005). “A facile and cheap method for the conversion of flavones into thioflavones using phosphorous pentasulfide and sodium hydrogen carbonate”. Heterocycl. Commun., 11, pp. 445-450.

33. Ehsan Ullah Maghal, Ayaz M., Hussain Z., Hasan A., Sadiq A., Riaz M., Malik A., Hussain S., Choudhary M. I. (2006), “Synthesis and antibacterial activity of substituted flavones, 4-thioflavones and 4-iminoflavones”. Bioorg. Med. Chem., 14, pp. 4704-4711.

34. Elisei F., Lima J. C., Ortica F., Aloisi G. G., Costa M., Leitao E., Abreu I., Dias A., Bonifacio V., Medeiros J., Macanita A. L., Becker R. S. (2000), “Photophysical properties of hydroxy-substituted flavothiones”, J. Phys. Chem. A, 104, pp. 6095-6012.

35. Elzbieta Woznicka, Maria Kopacz, Micha Umbreit, Jolanta Kos (2007), “New complexes of La(III), Ce(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Eu(III) and Gd(III) ions with morin”, J. Inorg. Biochem., 101, pp. 774–782.

36. F. W. E. Wohrli, T. Nishida (1979), Progress in the chemistry of organic natural products, Springer-Verlag/Wein, 36, pp. 90-103.

37. Fukuyoka M., Yoshihira Y., Natori S., Sakamoto K., Iwahara S., Hosaka S., Hirono I. (1980), “Characterization of mutagenic principles and carcinogenicity of dill weed and seeds”. J. Pharm. Dyn., 3, pp. 236-244.

38. Geiger Hans, Bokel Micheal (1989), ”The biflavonoid pattern of Philonotis fontana (Hedw.) Brid. (Bartramiaceae)”, J. Biosci., 44, pp. 559 – 562.  

39. Geiger Hans, Seeger Tassilo, Hahn Hannelore, Zinsmeister Dietmar (1993), “1 H-NMR assignments in biflavonoid spectra by proton-detected C-H correlation”, J. Biosci., 48, pp. 821 – 826.

40. Gedye R., Smith F., Westaway K., Ali H., Baldisera L., Laberge L., Rousell J (2000), “The use of microwave ovens for rapid organic synthesis”, Tetrahedron Lett., 27, pp. 279-282.

41. Harborne J. B. (1986), Nature, distribution, and function of plant flavonoids, in Plant Flavonoids in Biology and Medicinie: Biochemical, Pharmacological, and Structure-Acitivity Relationship, Alan R. Liss. Inc., Newyork, pp. 12-24.

42. Harborne J. B., Williams C. A. (2000), “Advances in flavonoids research since 1992”, Phytochemistry, 55, pp. 481-504.

43. Hardigree A. A., Epler J. L. (1978), “Comparative mutagenesis of plant flavonoids in microbial systems”, Mutat. Res., 58, pp. 231-239.

44. Hirano T., Gotoh M., Oka K. (1994), “Natural flavonoids and lignans are potent cytostatic agents against human leukemic HL-60 cells”. Life Sci., 55, pp. 1061-1069.

45. Hiroyuki Inouye, Yoshio Takeda, Hiroshi Nishimura, Akiko Kanomi, Takuo Okuda, Christian Puff (1988), “Chemotaxonomy of the Acanthaceae. Iridoids and quaternary amines”, Phytochemistry, 27, pp. 2591-2598.

46. Ho T-I., Chen G-P., Lin Y-C., Lin Y-M., Chen F-C. (1986), “An anthraquinone from Hedyotis diffusa”, Phytochemistry, 25, pp. 1988-1989.

47. Hong X.X., Min W., Boon N.L. (1996), “Screening of traditional medicines for their inhibitory activity against HIV-1 protease”, Phytother. Res., 10, pp. 207 -210.

48. Huan J. (1981), Arch. Pharm., 314, pp. 831-836. (CA., 96, 40791x, 1982).

49. Huang X.J. (1996), “Tyrosine kinases in activation of the MAP kinase cascade by G-protein-coupled receptors”, Zhongcaoyao, 27, pp. 408. (CA., 125, 257321w, 1996).

50. Hui W.H., Lam C.N. (1964), “Occurrence of triterpenoids and steroids in some plants of the Rubiaceae family of Hong Kong”, Aust. J. Chem., 17, 493-495.

51. Iwona Wawer, Agnieszka Zielinska (2001), “13 C CP/MAS NMR studies of ?avonoids”, Magn. Reson. Chem., 39, pp. 374–380.

52. J. A. Manthey, N. Guthrie (2002), “Antiproliferative activities of citrus flavonoids against six human cancer cell lines”, J. Agric. Food Chem., 50, 5837-5843.

53. Kampa M., Hatzoglou A., Damianaki A., Bakogeorgou E., Notas G., Panagiotou S., Gemetzi C., Kouroumalis E., Martin P. M., Castanas E. (2000), “Wine antioxidant polyphenols inhibit the proliferation of human prostate cancer cell lines”. Nutr. Cancer, 37, pp. 105-115.

54. Kaleab B., Ameha S., Ciddi V., Franz B., Simon G. (2005), “Naturally derived anti-HIV agents”. Phytother. Res., 19, pp. 557-581.

55. Keh-Feng Huang (2001), “Constituents of the sterm bark of Enythrina arborescents”, J. Chin., pp. 61-67.

56. Kim Sung Hoon, Ahn Byung-Zun, Ryu Shiyong (1998), “Antitumour effects of ursolic acid isolated from Oldenlandia diffusa”, Phytother. Res., 12, pp. 553-556.

57. Kitamura k., Honda M., Yoshiraki H. (1998), “Baicalin, an inhibitor of HIV-1 production in vitro”. Antivir. Res., 37, pp. 131-140.

58. Lech Kozerski, Bogdan Kamienski, Robert Kawecki, Zofia Urbanczyk-Lipkowska, Wojciech Bocian, Elzbieta Bednarek, Jerzy Sitkowski, Katarzyna Zakrzewska, Kim T. Nielsen, Poul Erik Hansen (2003), “Solution and solid state  13 C-NMR and X-ray studies of genistein complexes with amines. Potential biological function of the C-7, C-5, and C-4’-OH groups”, Org. Biomol. Chem., 1, pp. 3578–3585.

59. Li B., Fu T., Yan Y. (1993), “Inhibition of HIV infectieon by baicalin-a flavonoid compound purified from Chinise herbal medicine”. Cell Mol. Biol. Res., 39, pp. 119-124.

60. Macgregor F. T., Jurd L. (1978), “Mutagenicity of plant flavonoids: Structural requirements for mutagenic activity in Salmonella tiphmurium”. Mutat. Res., 54, pp. 297-309.

61. Manthey J. A., Grohmann K., Gruthrie N., (2001), Curr. Med. Chem., 2001, 8, pp.135.

62. Mario A., Raquel M., Sonia R., Elena L., Laura B., Luis G. (2006), “Influence of quercetin and rutin on growth and antioxidant defense system of a human hepatoma cell line (HepG2)”. Eur. J. Nutr., 45, pp. 19-28.

63. Markaverick B. M., Roberts R. R., Alejandro M. A., Johnson G. A., Middleditch B. S., Clark J. H. (1988), “Flavonoid interaction with rat uterine type II binding sites and cell growth inhibition”. J. Steroid Biochem., 30, pp. 71-78.

64. Marta B., Ana R., Olivia M., Christine M., Sergio C., Ralph S. B., Antonio L. M. (2002), “Phytobiological properties of hydroxyl-substituted flavothiones”. Phytochemistry and Phytobiology, 75, pp. 97-106.

65. Meng Y., Hu X., Meng X. (1990), Lanzhou Daxue Xuebao, 26, pp. 113-116. (CA., 118, 35951t, 1990).

66. Mingfu Wang, Hiroe Kikuzaki, Katalin Csiszar, Charles D. Boyd, Alika Maunakea, Sheri F. T. Fong, Geetha Ghai, Robert T. Rosen, Nobuji Nakatani, Chi-Tang Ho (1999), “Novel trisaccharide fatty acid ester identified from the fruits of Morinda citrifolia (Noni)”, J. Agric. Food Chem., 47, pp. 4880-4882.

67. Montagnac A., Provost J. T., Litaudon M., Pais M. (1997), Antimitotic and cytotoxic constituents of Myodocarpus gracilis. Planta. Med., 63, pp. 365-366.  

68. Nagao M., Morita N., Yahagi t., Shimizu M., Kuroyanagi M., Fukuoka M., Yoshihara K., Naroti S., Fujino T., Sugimuta T. (1981), “Mutagenicities of 61 flavonoids and 11 related compounds”. Environ. Mutagen., 3, pp. 401-419.

69. Neeraj Kumar, Bikram Singh, Pamita Bhandari, Ajai P. Gupta, Sanjay K. Uniyal, Vijay K. Kaul (2005), “Bi?avonoids from Lonicera japonica”, Phytochemistry, 66, pp. 2740–2744.

70. Niranjan P. Sahu, Kazuo Koike, Sukdeb Banerjee, Basudeb Achari, Tamotsu Nikaido (2001), “Triterpenoid saponins from Mollugo spergula”, Phytochemistry, 58, pp. 1177–1182.

71. Nishihama Y., Matsuda K., Yamaki M., Takagi S., Sakina K. (1981), “Three new iridoid glucosides from Hedyotis diffusa”. Planta. Med., 43, pp. 28-33.

72. Njoku C. J., Zenglu N., Asuzu I.U., Oberlies N. N., Mc Laughin J. L. (1997), Int. J. Pharm., 25, pp. 134-137.

73. Nuno A. Pereira, Bettina M. Ruppelt Pereira, Maria Celia Do Nascimento, Walter B. Morrst (1994), Planta. Med., 60, pp. 90-100.

74. Okita K., Li Q., Murakami T., Takahashi M. (1993), “Anti-growth effects with components of Sho-saiko-to (TJ-9) on cultured human hepatoma cells”. Eur. J. Cancer Prev., 2, pp. 169-176.

75. Otsuka H., Yoshimura K., Yamasaki K., Cantoria M.C. (1991), Chem. Pharm. Bull., 39, pp. 2049-2052.

76. Peterson G., Barnes S. (1991), “Genistein inhibition of the growth of human breast cancer cells: Independence from estrogen receptors and the multi-drug resistance gene”. Biochem. Biophys. Res. Commun., 179, pp. 661-667.

77. Phuong N.M., Sung T.V., Schmidt J., Porzel A., Adam G. (1998), “Capitelline, a new indole alkaloid from Hedyotis capitellata”, Nat. Prod. Lett., 11, pp. 93-100.  

78. Phuong N.M., Sung T.V., Schmidt J., Porzel A., Adam G. (1999), “Two new b-carboline alkaloid from Hedyotis capitellata”, Planta Med., 65, pp. 761-762.-54

79. Phuong N.M., Sung T.V., Schmidt J., Porzel A., Adam G. (1999), “b-Carboline alkaloids from Hedyotis capitellata”, Phytochemistry, 52, pp. 1725-1729.

80. Purushothaman K.K., Sarada A. (1981), “Structure of auricularine, a bis-indole alkaloid from Hedyotis auricularia”, Phytochemistry, 20, pp. 351-352.

81. Rueff J., Laires A., Borba H., Chveca T., Gomes M. E., Halpern M. (1986), “Genetic toxicology of flavonoids: The role of metabolic conditions in the induction of reverse mutation, SOS functions and sister-chromatid exchanges”. Mutagenesis, 3, pp. 179-183.

82. Scambia G., Ranelletti F. O., Panici P. B., Bonanno G., De Vincenzo R., Ferrandina G., Rumi C., Larocca L. M., Mancuso S. (1990), “Inhibitory effect of quercetin on OVCA 433 cells and presence or type II oestrogen binding sites in primary ovarian tumours and cultured cells”. Br. J. Cancer, 62, pp. 942-946.

83. Seino Y., Nagao M., Yahagi T., Sugimura T., Yasuda T., Nishimura S. (1978), “Identification of a mutagenic substance in spice, sumac, as quercetin”. Mutat. Res., 58, pp. 225-229.

84. Soulinna E. M., Buchsbaum R. N., Racker E. (1975), “The effect of flavonoids on aerobic glycolysis and growth of tumor cells”. Cancer Res., 35, pp.1865-1872.

85. Tamura G., Gold L., Ferro-luzzu A., Ames B. N. (1980), “Fecalase: A model for activation of dietary glycosides to mutagens by intestinal flora”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, pp. 4961-4965.

86. Tanaka O., Nozoe S., Aimi N., Nagai M. (1998), Chem. Org. Nat. Prod., Japan, pp. 133, 156, 199, 213, 271-290.

87. Taniguchi S., Fujiki H., Kobayashi H., Go H., Miyado K., Sadano H., Shimokawa R. (1992), “Effect of (-) epigallaocatechin gallate, the main constituent of green tea, on lung metastasis with mouse B16 melanoma cell lines”. Cancer Lett., 65, pp. 51-54.

88. Timberlake C. F., Henry B. S. (1986), “Plant pigments as natural food colours”, Endeavour, 10, pp. 31-36.

89. Tsai C.T., Hsiu L., Chiang T.C. (1965), Bull. Soc. Chem. Japan, 32, pp. 237-239. (CA., 62: 18032a, 1965).

90. The Aldrich library of 13 C and 1 H-NMR spectra (1993), pp. 440-449, Aldrich Chemical Company Inc.

91. Ueda S., Nakamura H., Masutani H. (2002), “Baicalin induces apoptosis via mitochondrial pathway as prooxidant”. Mol. Immunol., 38, pp. 781-791.

92. Uyeta M., Tause S., Mazaki M. (1981), “Mutagenicity of hydrolysates of tea infusions”. Mutat. Res., 88, pp. 233-240.

93. Yoshida Y., Wang M., Liu J.N., Shan B.E., Yamashita U. (1997), Int. J. Immunopharmacol., 19 , pp. 359-370.

94. Yoshida M., Sakai T., Hosokawa N., Marui N., Matsumoto K., Fujioka A., Nishino H., Aoike A. (1990). “The effect of quercetin on cell cycle progression and growth of human gastric cancer cells”. FEBS Lett., 260, pp. 10-13.

95. Younghee Park, Byoung-Ho Moon, Eunjung Lee, Youngshim Lee, Youngdae Yoon, Joong-Hoon Ahn, Yoongho Lim (2007), “Spectral assignments and reference data. 1 H and 13 C-NMR data of hydroxy?avone derivatives”, Magn. Reson. Chem., 45, pp. 674–679.

96. Youngleem Kim, Eun Jung Park, Jinwoong Kim, Yang-Bae Kim, So Ra Kim, Young Choong Kim (2001), “Neuroprotective constituents from Hedyotis diffusa”, J. Nat. Prod., 64, pp. 75-78.

97. Yu C., Butler L. G., Pratt D. E. (1986), “Isolation and identification of rutin as the major mutagen of red wine”. Mutat. Res., 170, pp. 103-113.  

98. Yung-Husan C., Fang-Rong C., Chin-Chung W., Ming-Hon Y., Chih-Chuang L., Yao-Haur K., Yang-Chang W. (2006), “New cytotoxic 6-oxygenated 8,9-dihydrofurocoumarins, hedyotiscone A-C, from Hedyotis biflora”, Planta Med., 72, pp. 75-78.

99. Y. S. Babu, T. H. Banu, P. V. Srinivas, K. H. Kishore, U. S. N. Murthy and J. M. Rao (2006) “Synthesis and biological evaluation of novel C (7) modi?ed chrysin analogues as antibacterial agents”, Biorg. Med. Chem. Lett., 16, pp. 221.

100. Varma R. S., Kumar D. (1999), “Microwave-accelerated solvent-free synthesis of thioketones, thiolactones, thioamides, thionoesters and thioflavonoids”, Org. Lett., 1, pp. 697-700.

101. Wang Z. Y., Huang M. T., Ho C. T., Chang R., Ma W., Ferraro T., Reuhl K. R., Yang C. S., Conney A. H. (1992), “Inhibitory effect of green tea on the growth of established skin papillomas in mice”. Cancer Res., 52, pp. 6657-6665.

102. Walter Martz (1992), Toxicon, 30, pp. 1131-1142.

103. Wu H., Huang S.; Lao X.; Ma K.; Zhou H. (1992), Youji Huaxue, 12, pp.428-431, (C.A.,117,230117g).

104. Wu X., Akatsu H., Okada H. (1995), “Apoptosis of HIV-infected cells following treatment with Sho-Saiko-to and its components”. Jpn. J. Med. Sci. Biol., 48, pp. 79-87.

105. http://www.lib.ksu.edu/wildflower/bluets.html 

-------------------------------------------------

keyword: download luan an tien si hoa hoc, chuyen nganh, hoa huu co,tim hieu thanh phan, hoa hoc, cua mot so, cay thuoc, chi hedyotis, moc o viet nam, va dieu che ,mot so dan xuat, thioflavon, tu cac flavon ,co lap duoc,  pham nguyen kim tuyen 

linkdownload: LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

TÌM HIỂU THÀNH PHẦN HÓA HỌC CỦA MỘT SỐ CÂY THUỘC CHI HEDYOTIS MỌC Ở VIỆT NAM VÀ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOFLAVON TỪ CÁC FLAVON CÔ LẬP ĐƯỢC